3.3 Lithiation régiosélective de la 4-pyrrolidinopyridine
3.3.4 Dérivé organostannique
L’obtention du dérivé stannylé était bien entendu tout à fait intéressante pour les syn-thèses des ligands que nous avions envisagées. Nous avons vu auparavant que son homologue
sur la 4-pyrrolopyridine était difficile à préparer, ce qui laissait présager quelques difficultés sur notre nouveau substrat saturé (§ 3.2.5 p. 54).
En effet, les premiers essais laissaient croire à une conversion nulle car le produit de départ était totalement retrouvé en CCM après condensation de Bu3SnCl. Une analyse RMN
1H du milieu réactionnel nous a indiqué que le produit attendu était bel et bien formé au cours de la réaction. La 2-tributylstannyl-4-pyrrolidinopyridine (20) subit donc une très forte proto-déstannylation sur silice. Ce phénomène est probablement relié à l’accroissement de la basicité de l’azote pyridinique dû à l’effet électro-donneur de la pyrrolidine. Une distillation contrôlée du milieu réactionnel (160°C, 0,5 mbar) permet d’isoler le produit20attendu.
Nous avons ensuite cherché à optimiser la réaction dans un objectif d’économie d’atomes pour ne pas avoir à séparer d’importantes quantités de sous produits stannylés. Le réactif Bu3SnCl tolère très bien le milieu de lithiation. Nous avons pu ainsi réaliser une réaction efficace en utilisant 2 équivalents de base et 1,1 équivalents d’électrophile pour obtenir le produit20avec un très bon rendement isolé de 87% par distillation (schéma 3.42).
N N n-BuLi-LiDMAE 3 éq. 20 (87%) hexane / 0°C / 3 h N N Li Bu2SnCl 1,01 éq. hexane / -78°C N N SnBu3 15
Schéma 3.42 : Synthèse de la 2-tributylstannyl-4-pyrrolidino-pyridine.
Dans cette première partie, nous sommes donc parvenu à mettre au point de nouvelles méthodes de lithiations régiosélectives sur la 4-pyrrolopyridine et la 4-pyrrolidinopyridine. La superbase n-BuLi-LiDMAE nous a permis de réaliser la métallation en position α du noyau pyridinique de chacun des substrats alors qu’aucun autre réactif lithié de la litté-rature ne s’est révélé efficace. Les espèces lithiées ainsi formées ont été condensées avec différents électrophiles pour conduire efficacement à toute une gamme de précurseurs mo-nofonctionnalisés en position C-2. De plus, nous avons également pu synthétiser des dérivés 2,6-difonctionnels par lithiation itérative de certains dérivés monofonctionnels. Tous ces pré-curseurs seront très utiles dans la préparation de ligands polypyridiniques substitués par des groupements pyrroles ou pyrrolidines.
Chapitre 4
Synthèses des ligands
bipyridines et terpyridines
Dans la seconde partie de ce travail, nous allons nous intéresser à la synthèse de nouveaux ligands bipyridines et terpyridines à partir des précurseurs pyridiniques que nous venons de décrire. Avant cela, il est intéressant de faire un tour d’horizon des méthodes utilisées dans la littérature pour préparer ces deux types de ligands.4.1 Introduction à la préparation des 2,2’-bipyridines
La 2,2’-bipyridine fut découverte à la fin du 19e siècle par Fritz Blau alors qu’il distil-lait de l’acide picolinique à sec en présence d’un sel de cuivre [265, 266]. Au début utilisée dans le domaine de la chimie analytique, un développement impressionnant de l’usage de la 2,2’-bipyridine a pu être noté. Elle trouve désormais de nombreuses applications en tant qu’élément d’assemblage en chimie supramoléculaire et macromoléculaire ou bien encore dans les nanosciences. Largement employée pour la complexation des ions métalliques, la 2,2’-bipyridine a été utilisée de manière intensive en tant que chélatant des métaux grâce à sa stabilité redox et à sa facilité de fonctionnalisation. La formation des complexes de bi-pyridines et l’étude de leurs propriétés ont fait l’objet de plusieurs revues [112, 267–272]. La 2,2’-bipyridine a été annoncée comme étant le "ligand le plus utilisé dans la chimie de coordination"[116]. On retrouve par ailleurs des bipyridines chirales qui sont utilisées en catalyse asymétrique homogène [273] tandis que certains produits naturels tels que les cae-rulomycins ou les collismycins contiennent une unité bipyridine [193, 274, 275].
Depuis la première synthèse réalisée par Blau, la préparation de ligands bidentates dé-rivés de la 2,2’-bipyridine a été amplement améliorée à l’aide de différentes stratégies de synthèses (schéma 4.1). Les progrès réalisés sur la préparation de ces composés ont été ré-partis parmi des journaux de sphères d’activités très différentes. Il sera donc particulièrement intéressant de rappeler quelles ont été les diverses méthodes de synthèse de ces ligands, y
compris les plus modernes [276–279]. N N N X N N N N N Y + NH2 S O Me N X X N O N O R' R POPh + H O Me 2 +
Schéma 4.1 :Stratégies de synthèse des 2,2’-bipyridines.
La méthode la plus fréquemment utilisée est le couplage des pyridines et des 2-halogéno-pyridines catalysé par un métal. A ce titre, les catalyseurs à base de nickel et de palladium sur charbon ont été largement utilisés dans la synthèse de 2,2’-bipyridines. L’homocouplage des halogénures d’aryls catalysé au nickel s’est constamment amélioré en opérant dans des conditions plus douces que le traditionnel couplage de Ullmann [280]. Plus récemment, l’uti-lisation de procédures de couplage-croisé de type Stille [281–283] ou de type Negishi [284] ont été décrites dans la littérature et ont permis de réaliser la synthèse de différentes 2,2’-bipyridines substituées symétriques ou dissymétriques avec de très bons rendements [285– 291]. Des procédures d’élimination employant des organophosporés [292] et des composés soufrés [293, 294] ont également été explorées pour préparer des bipyridines simples. La construction de cycle par la méthode de Kröhnke s’est par ailleurs avérée très utile dans le cas particulier des pyridines monosubstituées [276] à coté de la condensation entre des aldé-hydes et des amines [295]. Enfin, certains substituants portés par les bipyridines ont pu être dérivés par la suite pour obtenir d’autres fonctionnalités sur le ligand [296, 297].