Liste des Tableaux
Tableau 1. Critères diagnostiques de la prééclampsie. ... 27
Tableau 2. Facteurs de Risque de la prééclampsie. ... 35
Tableau 3. Principaux effets de l’HCG au cours de la grossesse. ... 71
Tableau 4. Critère composite de morbidité et mortalité maternofoetale. ... 117
Tableau 5. Protocole de surveillance rapprochée. ... 119
Tableau 6. Validation des paramètres de mesure des stéroïdes par GC/MS ... 129
Tableau 7. Rappel des Principaux résultats de l’essai MOMA. ... 175
Tableau 8. Rappel des Principaux résultats de l’étude du profil stéroïdien à 24-29
Introduction
La prééclampsie affecte 1 à 7% des femmes enceintes (Hutcheon et al., 2011; Savitz et al., 2014) et représente à travers le monde, une des premières causes de morbidité et de mortalité des femmes et de leurs enfants à naître (Khan et al., 2006; Kuklina et al., 2009). On a longtemps pensé qu’il s’agissait d’une pathologie transitoire propre à la période de la grossesse et du postpartum immédiat et, qu’une fois cette période révolue, il n’en restait pas de séquelles, hormis les conséquences des complications sévères et celles liées à la prématurité induite. Tel n’est pas le cas, les dernières données de suivi à distance de ces mères et de ces enfants montrent des conséquences négatives à long terme avec un surrisque vasculaire pour les mères (Beaufils, 2011; Williams, 2011) et des conséquences épigénétiques défavorables pour les enfants (Ma et al., 2014). A ce jour, aucun traitement curatif n’existe. La stratégie de prise en charge consiste à enlever le placenta et de ce fait à faire naître le (ou les) enfants, ce qui, dans les formes précoces de pré-éclampsie, va exposer ce (ou ces) dernier(s) aux effets néfastes d’une prématurité induite.
La réalisation de ce travail de recherche sur la prééclampsie m’a toujours paru une évidence car depuis le début de ma formation de gynécologue obstétricienne, et plus particulièrement lors de mon long passage dans le département de Gynécologie et d’Obstétrique de l’hôpital Tenon - centre recruteur de formes sévères de prééclampsie -, j’ai eu à prendre en charge et côtoyer les conséquences maternelles, fœtales et néonatales de ces grossesses compliquées. Ce travail de recherche a eu pour objectifs de participer à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la prééclampsie mais aussi d’apporter de manière transversale de nouvelles données pour alimenter la recherche sur le cancer ainsi que le suggère un article intitulé : « A lesson for cancer research: placental microarray gene analysis in preeclampsia » paru en 2012 dans la revue Oncotarget
(Louwen et al., 2012). En effet, la prééclampsie partage « en miroir inversé » avec le cancer beaucoup de concepts (invasion, migration, …), de molécules et de voies de signalisation.
La prééclampsie est due à un dysfonctionnement placentaire, mais singulièrement, cette pathologie sous sa forme spontanée ne touche pas tous les mammifères mais seulement les humains et quelques primates. Cette particularité constitue un frein à la compréhension des mécanismes impliqués et à la mise au point de traitements.
La mise en évidence d’une surexpression placentaire du sFlt-1, important facteur antiangiogénique a constitué dans les années 2000 un tournant dans la compréhension de la physiopathologie de la prééclampsie (Maynard et al., 2003). Le sFlt-1 a été montré comme pouvant être à l’origine de certaines manifestations cliniques de la prééclampsie : la capture des facteurs angiogéniques VEGF et PlGF par le sFlt-1 interdirait leur effets angiogéniques, vasodilatateurs et antithrombotiques par l’absence de liaison à leurs récepteurs membranaires (Maynard et al., 2003). La surexpression du sFlt-1 par le placenta semble confortée par la concordance des études réalisées. J’ai pour ma part pu y contribuer, en mettant en évidence que les concentrations plasmatiques anormales élevées de sFlt-1 précédaient les symptomes cliniques de la prééclampsie (Hertig et al., 2004). Cependant la valeur additionnelle de la mesure du sFlt-1 dans la prise en charge des patientes reste à évaluer. La concentration plasmatique du PlGF, qui est facile à mesurer est diminuée chez les patientes avec PE avant même l’augmentation des concentrations circulantes de sFlt-1 (Levine et al. , 2004). Le PlGF est un facteur angiogénique synthétisé principalement par le placenta qui possède des effets angiogéniques de lymphangiogénèse et de migration cellulaire (Li et al., 2005) par lui même, mais aussi et plus principalement en déplaçant le VEGF vers son récepteur principal (le VEGFR-2) (Cudmore et al., 2012). Parallèlement à ces travaux sur le déséquilibre des facteurs
angiogéniques/anti-
angiogéniques, l’évaluation des modifications de la stéroïdogénèse placentaire au cours de la prééclampsie a fait l’objet de travaux récents (Kanasaki et al., 2008).
Le placenta humain est une formidable glande endocrine prenant le relai de l’ovaire très tôt dans la grossesse pour la synthèse des stéroïdes sexuels qui sont nécessaires au maintien et à la qualité de celle-ci. D’anciennes études avaient évalué l’association entre une stéroïdogénèse anormale et la survenue d’une prééclampsie mais leurs résultats étaient contradictoires et manquaient de fiabilité en raison principalement de techniques de mesure limitées par des réactions croisées (Rahman et al., 1975; Thompson et al., 1977; Notation et al., 1977; Rosing et al., 1984; Zamudio et al., 1994; Krasowski et al., 2014). Aussi cet axe de recherche a été délaissé jusqu’à ces dernières années où, le développement de techniques de spectrométrie de masse associées à des techniques de chromatographie en phase gazeuse ou liquide, a permis l’accès à des mesures plus fiables des stéroïdes mais aussi à la réalisation de profil stéroïdien large sur un même échantillon.
La possibilité de collaborer avec différentes équipes de recherche clinique et fondamentale a fait que mon activité de recherche a porté, à la fois sur l’apport du dosage du sFlt-1 dans la prise en charge des patientes prééclamptiques mais également sur les modifications de la stéroïdogénèse au cours de la prééclampsie analysées par technique de GC/MS. Ces axes de recherche en apparence parallèles partagent en fait de nombreux liens et interactions que nous aborderons dans la discussion.
L’introduction du travail expérimental est divisée en 4 parties. La première partie contient un rappel sur la prééclampsie et l’implantation ovulaire. La deuxième partie présente les facteurs angiogéniques et antiangiogéniques et leur liens avec la prééclampsie. La troisième partie aborde la stéroïdogénèse au cours de la grossesse normale et compliquée de prééclampsie. Enfin la quatrième et dernière partie est consacrée aux hypothèses de travail, à la méthodologie employée, aux objectifs de l’étude et aux premiers résultats.