Le cas particulier de l’aromatase

certains primates non humains en produisent en toute fin de grossesse et peu, environ 1% des taux humains (Foidart, data non publié).

Figure 17. Molécule d’estétrol.

L’adjonction du radical hydroxyl prolonge de manière importante la demi-vie de cette molécule : la demi-vie de l’E3 est de 10 minutes alors que la demi-vie de l’E4 passe à 20/28 heures (Visser et al., 2008). Les taux d’estétrol circulants sont faibles de l’ordre de moins de 2 pg/L mais la SHBG ne lie pas cette hormone (Hammond et al., 2008). Cependant l’affinité aux récepteurs aux estrogènes est modérée (Coelingh, 2008). Ses fonctions sont mal ou non connues. Des travaux récents montrent que ce stéroïde doit être considéré comme un SERM avec des effets agonistes ou antagonistes de l’E2 selon les tissus et les situations (Holinka et al., 2008). Sa présence dans l’évolution des espèces semble associée au développement cérébral et l’estétrol pourrait avoir un rôle protecteur et promoteur du développement du cerveau foetal (Tskitishvili et al., 2014).

3.2.3. Le cas particulier de l’aromatase

3.2.3.1. Généralités

Dans ce travail je me suis intéressée à une enzyme particulière, l’aromatase qui convertit les androgènes en oestrogènes. Comme évoqué plus haut, le placenta va convertir l’androstènedione en estrone (figure 18).

Figure 18. L’aromatase.

L’aromatase est une enzyme qui fait partie des enzymes du CYP450, elle comprend une protéine spécifique du CYP450 (CYP19) de 55Da et une NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.

Elle est localisée dans le réticulum endoplasmique (Nelson et al., 1996) et est une étape limitante de la synthèse des oestrogènes. Elle est exprimée par de nombreux tissus : le placenta mais aussi les gonades, le foie, les cellules endothéliales et musculaires lisses des vaisseaux ainsi que par les macrophages le tissu adipeux et conjonctif (Toda et al., 1994; Mor et al., 1998; Kragie, 2002).

Figure 19. Représentation du gène de l’aromatase.

Le gène humain codant pour la CYP19 se situe sur le chromosome 15 (15q21.1), il a une longueur de 123kb et comprend des exons II à X codants et plusieurs exons I non codants qui sont associés à des promoteurs spécifiques de tissu (figure 19), si bien que la protéine est identique quelque soit le tissu d’origine. Le promoteur placentaire est le plus à distance du site ATG translationnel il contient des sites de fixation pour les activateurs et les

inhibiteurs de l’expression du gène de la CYP19 (Kamat et al., 1998). L’aromatase n’est pas exprimée par les CTs avant qu’ils ne fusionnent pour former des STs (Fournet-Dulguerov et al., 1987).

3.2.3.2. Régulation du gène de l’aromatase 3.2.3.2.1. Les polymorphismes du gène

Tout d’abord il existe des polymorphismes du gène de l’aromatase dont on sait qu’ils induisent une diminution de la quantité de protéine CYP19 et/ou une activité moindre de l’aromatase (Ma et al., 2005). A ce jour plus de 88 sont connus et certains d’entre eux ont été retrouvés associés à la survenue d’une prééclampsie (Shimodaira et al., 2012).

A notre connaissance, une seule étude présente des conclusions contradictoires en décrivant une hypométhylation du gène de l’aromatase dans la région du promoter I.1 avec de ce fait une expression augmentée (ARNm), dans un groupe de patientes avec prééclampsie précoce comparé à un groupe contrôle (Hogg et al., 2013).

3.2.3.2.2. L’hypoxie

L’hypoxie est aussi un facteur influençant l’expression de l’aromatase. L’étude de cultures de STs humains exposées à l’hypoxie montre une diminution de l’expression de l’aromatase en milieu hypoxique (Jiang and Mendelson, 2003). Cette inhibition était médiée par 2 facteurs de transcription : USF1 et USF2 (Jiang and Mendelson, 2003). Si les cultures étaient remises en environnement normoxique, USF1 et USF2 étaient dégradés et l’expression de l’aromatase augmentait à nouveau permettant une synthèse d’estradiol qui en retour stimulait l’expression de l’aromatase via une liaison à son récepteur ERα et/ou à d’autres facteurs de transcription (Jiang and Mendelson, 2003).

3.2.3.2.3. Les miARNs

En situation physiologiques des miARNs exprimés dans les CTs dont miR-19b et miR106a répriment l’expression du gène de l’aromatase et pour miR-19b réprime aussi l’expression du gène du hGCM1. Ces 2 miARNs sont sous le contrôle positif de c-Myc et déclinent dans les STs (Kumar et al., 2013).

En comparant des placentas de grossesses avec prééclampsie à d’autres issus de grossesses sans hypertension, il a été mis en évidence des taux plus élevés de miR-19b et miR106a ainsi qu’une diminution de l’expression des gènes du hGCM1 et de l’aromatase dans le groupe PE. Sachant que hGCM1 est un important facteur de transcription pour la différentiation des CTs en STs, une baisse de ce facteur conduit aussi à une diminution de l’expression de l’aromatase. (Kumar et al., 2013). Il est cependant difficile de dire si cette augmentation des miARNs est initiale et causale où simplement un marqueur d’une absence de différentiation des CTs.

3.2.4. La COMT

Les catécholoestrogènes : 2-OH-E1, 4-OH-E1, 2-OH-E2, 4-OH-E2 sont des substrats pour la catéchol-O-methyltransferase (COMT), qui les convertit en méthoxy-oestrogènes (figure 20). Les taux plasmatiques du 2-ME2 retrouvés à terme sont autour de 2000 ng/L.

Figure 20. Place de la COMT dans le métabolisme des oestrogènes.

Les principaux substrats de la COMT en compétition avec les catécholoestrogènes sont les catécholamines (adrénaline, noradrénaline et dopamine). Cette enzyme catalyse le transfert

d’un groupe méthyl depuis la S adénosyl méthionine (SAM) vers les cathécholamines ou les catécholestrogènes en présence de Mg²⁺ (Guldberg and Marsden, 1975) (figure 21).

Figure 21. Représentation de la conversion des catécholestrogènes en méthoxyestrogènes.

La méthionine est un acide aminé apporté à l’organisme par l’alimentation, mais il peut aussi être issu de la reméthylation de l’homocystéine par le transfert d’un groupe méthyl 5-méthyltétrahydrofolate (figure 21). Ceci est sous la dépendance de la MTHFR mais aussi de l’acide folique issu de l’alimentation. Aussi un déficit en acide folique ou une mutation de la MTHFR peut diminuer la synthèse de méthionine et influencer de manière négative l’activité de la COMT.

La COMT est exprimée par de nombreux tissus dont le placenta (Lunström, 1991) ainsi que l’endothélium vasculaire de l’utérus, de l’aorte et des coronaires (Dubey et al., 2003). Son gène se situe sur le chromosome 22q11.2, il existe un seul gène mais 2 isoformes, une forme soluble (S-COMT) (la principale chez les vertébrés et une forme liée aux membranes intracellulaires (MB-COMT) (Guldberg and Marsden, 1975). Les polymorphismes du gène peuvent favoriser ou inhiber l’activité enzymatique. Un des plus étudiés est le polymorphisme (Val108/158Met). Comparé à l’allèle variant (Met), l’allèle

Val (allèle sauvage) est associé à une plus grande activité de la COMT (Liang et al., 2012) et semble induire une diminution des concentrations plasmatiques d’estradiol (étude incluant des femmes ménopausées prenant de l’estradiol per os) (Worda et al., 2003).