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2. Les ligands synthétiques
2.1. Les ligands de la famille des thiazolidinediones
Les thiazolidinediones (TZD) ont été développées à l’origine pour leurs effets antidiabétiques,
sans aucune connaissance de leur sélectivité pour PPARγ (Ferre, 2004). Cette classe de
molécules a vu le jour dans les années 80 au sein de la société Takeda et a été nommée glitazone (Sohda et al., 1982). La première glitazone synthétisée, la ciglitazone, possède un effet antihyperglycémiant et est capable de réduire les concentrations circulantes de triglycérides (Fujita et al., 1983). De nouveaux membres de la famille des glitazones, plus efficaces, ont ensuite été développés. Trois types de TZD ont reçu l’autorisation pour être
utilisées aux USA et au Japon puis en Europe: la troglitazone (Rezulin), la roziglitazone
(Avandia) et la pioglitazone (Actos) (figure 11). Ces molécules ont en général des effets
assez semblables sur l’insulino-sensibilité (Oakes et al., 1994; Nolan et al., 1994). La troglitazone, a du être retirée du marché en 2000 en raison d’une toxicité hépatique. La rosiglitazone a aussi été retirée du marché en 2010 en raison de l’augmentation du risque cardiovasculaire. La pioglitazone est toujours utilisée pour le traitement du diabète de type II mais toujours en association avec la Metformine (biguanide) ou un sulfamide hypoglycémiant (sulfonylurées) (Boccara et Cohen, 2004). Plusieurs arguments suggèrent que l’effet
antidiabétique des TZD s’exerce via PPARγ. D’une part, les TZD se lient à PPARγ avec une
grande affinité (40-200 nM) et il existe une excellente corrélation entre les capacités de
liaison in vitro et l’effet hypoglycémiant in vivo. D’autre part, des mutations de PPARγ ont
été associées au développement de la résistance à l’insuline et au diabète (Lehmann et al., 1995; Barroso et al., 1999; Willson et al., 2000).
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2.2. Les ligands synthétiques non TZD
Agonistes mixtes ou co-agonistes PPARαααα/γγγγ
Il était tentant de développer des agonistes mixtes PPARα/γ, visant à obtenir les effets
hypoglycémiants de PPARγ sur le plan métabolique, éventuellement en les associant aux
effets bénéfiques hypolipémiants des agonistes de PPARα, tout en minimisant les effets
indésirables des thiazolidinediones. De nombreuses molécules ont fait l’objet d’études précliniques et plusieurs d’entre elles, les « glitazars », sont en développement clinique. Parmi les glitazars, citons le ragaglitazar, le tesaglitazar, le muraglitazar et la liste des autres agonistes mixtes est très longue : MK-0767 (KRP-297), JTT-501, LY-465608, LY-510929, LY-519818, TZD-18, E3030, DRF 2655, EML-4156, TY-51501, TAK-559…
Toutes ces molécules ont une affinité plus faible pour PPARγ que la rosiglitazone (35 nM) :
de l’ordre de 90 à 150 nM pour les glitazars et très variable pour les autres (34 nM pour
E3030, mais plus généralement de 280 à 550 nM). Leur affinité pour PPARα est, en revanche,
très supérieure à celle des fibrates (ligand de PPARα) (Pegorier, 2005).
Agonistes complets PPARαααα/ββββ(δδδδ)/γγγγ
Un agoniste complet est capable d’activer les 3 types de récepteurs PPARα, β(δ) et γ. Il n’en
existe actuellement qu’un seul en développement, PPARpan, qui a été étudié chez des
souris AKR recevant un régime hyperlipidique et traitées pendant 4 semaines par PPARpan™ ainsi que chez le singe Rhésus obèse pré-diabétique traité pendant 5 semaines (Harrington et al., 2007; Ortmeyer et al., 1993). PPARpan possède une activité antidiabétique chez ces modèles animaux sans la prise de poids associée à l’utilisation d’un agoniste sélectif de
PPARγ.
SPPARMγγγγ (Modulateurs Sélectifs de PPARγγγγ)
Chaque TZD a une affinité différente pour le site de liaison aux ligands de PPARγ, ce qui
peut entraîner une conformation tridimensionnelle du complexe PPARγ-TZD variable selon
chaque molécule. Ces différentes conformations peuvent aboutir au recrutement de cofacteurs distincts et, par conséquent, entraîner une régulation transcriptionnelle particulière pour
34 chaque complexe. Ainsi, divers ligands peuvent, via un même récepteur nucléaire, induire des réponses biologiques différentes. Ce phénomène est à la base du concept de modulateur
sélectif de PPAR, ou SPPARM (Selective PPAR Modulator). Les SPARMγ sont donc des
ligands qui, fixés sur PPARγ, induisent un changement spécifique de la conformation du
récepteur et induisent la transcription d’un panel spécifique de gènes cibles. Ils ont pour objectif de dissocier l’effet sur la différentiation adipocytaire de l’effet sur le métabolisme de
glucose. Ainsi, le LG100641 est un ligand de PPARγ capable d’augmenter la sensibilité à
l’insuline mais, contrairement aux TZD, il ne déclenche pas l’adipogénèse ce qui n’aboutit pas à la prise de poids habituellement observée avec des molécules de type TZD (Mukherjee et al., 2000). GW 7845, GW 0207, MCC-555, GW0072, AMG-131, FK614, nTZDpa, S26948 sont d’autres SPPARMs testés en essais thérapeutiques (Fujimura et al., 2006; Shearer et Billin, 2007).
Composés anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs)
Plusieurs composés NSAIDs, inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase (COX), constituent une approche clinique classique pour le traitement de certaines inflammations. L’action des NSAIDs ne se limite pas à l’inhibition de la COX mais aussi à l’activation de
PPARγ. L’indométhacine, l’ibuprofène, le fénoprofène ou l'acide flufénamique sont des
NSAIDs, ligands et activateurs de PPARγ (ainsi que de PPARα). Les concentrations requises
pour activer PPARγ sont de l'ordre du micromolaire (Lehmann et al., 1997).
2.3. Les antagonistes de PPARγγγγ
Le "BADGE" (bisphenol A diglycidyl ether) est un antagoniste de PPARγ, utilisé en premier
lieu pour inhiber la différenciation adipocytaire (Wright et al., 2000). BADGE inhibe
d’environ 70% l’activité de PPARγ (Yamauchi et al., 2001). Il en est de même pour
l’antagoniste SR-202, dérivé de l’acide para-chlorobenzylique, qui bloque la transcription de certains gènes et la différenciation adipocytaire induites par les TZD dans les cellules 3T3-L1 (Rieusset et al., 2002). Le traitement par BADGE et SR-202 prévient l’insulino-résistance induite par un régime hyperlipidique et améliore le profil lipidique chez la souris. De plus, il diminue l’adiposité de souris sauvages ayant un régime normal ou hyperlipidique. On constate également, chez les souris traitées par ces antagonistes, des concentrations d’adipokines,
Figure 12 : L’activation de PPARγ par les thiazolidinediones (TZD) induit l’apoptose, l’arrêt de la prolifération et la différenciation des cellules cancéreuses (adapté d’après Blanquicett et al., 2008).
Figure 13 : Mécanismes moléculaires impliqués dans les effets anti-prolifératifs et
apoptotiques des ligands de PPARγ dans les cellules cancéreuses (adapté d’après Blanquicett
et al., 2008). Noyau