réactions catalysées à l'or(I)
II. Les Ynamides :
II.1. Introduction :
Les ynamines ont été découvertes à la fin du XIXème siècle84. Les ynamines sont des alcynes portant une fonction amine, relativement instable et donc difficile à manipuler. Cette instabilité provient de la délocalisation du doublet non liant de l'atome d'azote. Plusieurs synthèses de ces ynamines ont été développées85, mais cette fonction n'a jamais connu un grand essor.
Ce type de molécules a connu une recrudescence dans les années 1990, lorsqu'une version plus stable de ces fonctions a été développée : les ynamides qui possèdent un groupe électroattracteur sur l’atome d'azote. La densité électronique de l’alcyne, et par conséquent sa polarisation, est ainsi diminuée. Cette polarisation est suffisamment importante pour permettre des réactions hautement régiosélectives, comme cela sera vu par la suite. Les ynamides représentent une fonction couramment utilisée de nos jours86.
Le paragraphe suivant traitera d'une partie des voies d'accès à ces ynamides.
II.2. Synthèse des ynamides :
Trois grandes voies de synthèses d'ynamides se distinguent particulièrement : le passage par des β,β-dichloroénamides, l'addition d'un amidure sur un sel d'iodonium et enfin un couplage croisé au cuivre entre une amide et une source d'alcyne, ce couplage pouvant être oxydant ou non.
84 Bode, J. Liebigs Ann. Chem., 1892, 267, 268.
85 Viehe, H.G. Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 477.
86 Revues récentes dans le domaine des ynamides : a) Evano, G.; Coste, A.; Jouvin, K. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2840. b) De Korver, K.A.; Li, H.; Lohse, A.G.; Hayashi, R.; Lu, Z.; Zhang, Y.; Hsung, R.P. Chem. Rev., 2010, 110, 5064.
Schéma 1 : Polarisation d'un ynamide.
Les β,β-dichloroénamides 2.1b sont facilement préparés à partir de dérivés de formamide 2.1a, grâce à une réaction de type Corey-Fuchs. A partir de ces énamides dichlorés, il est possible d'accéder à des ynamides diversement substitués :
• pour un ynamide terminal comme 2.1c : il suffit de traiter l'énamide 2.1b avec une base forte et d'hydrolyser l'alcynure87 correspondant.
• pour un ynamide substitué comme 2.1d, il faut traiter l'énamide 2.1b avec une base forte de piéger l'alcynure par l’ajout d’un électrophile dans le milieu88.
• pour un ynamide substitué par un noyau aromatique comme l'ynamide 2.1e, il suffit de réaliser un couplage de Sonogashira à partir d’un ynamide terminal89 ou bien de transmétaller l’alcynure préparé comme précédemment par du ZnBr2 pour générer un organozincique, qui servira ensuite dans une réaction de Negishi90.
La préparation des ynamides à partir de l'énamide 2.1b est encore couramment utilisée pour accéder aux ynamides 2.1e. Mais la préparation des ynamides par couplage catalysé au cuivre, ou en utilisant des sels d'iodoniums est plus pratique pour un accès à des ynamides variés.
Les iodoniums sont des bons donneurs d’alcynes "électropositifs", offrant une seconde possibilité de préparation d'ynamides91 (voir schéma 3). Il est ainsi possible d’additionner un
87 a) Brückner, D. Synlett, 2000, 1402; b) Brückner, D. Tetrahedron, 2006, 62, 3809.
88 Rodríguez, D.; Martínez-Esperón, M.F.; Castedo, L.; Saá, C. Synlett, 2007, 1963.
89 a) Rodríguez, D.; Castedo, L.; Saá, C. Synlett, 2004, 783; b) Martínez-Esperón, M.F.; Rodríguez, D.; Castedo, L.; Saá, C.
Tetrahedron, 2006, 62, 1963.
90 Tracey, M.R.; Zhang, Y.; Frederick, M.O.; Mulder, J.A.; Hsung, R.P. Org. Lett., 2004, 6, 2209
91 a) Murch, P.; Williamson, B.L.; Stang, P.J. Synthesis, 1994, 1255; b) Feldman, K.S.; Bruendl, M.M.; Schildknegt, K.;
Bohnstedt, A.C. J. Org. Chem., 1996, 61, 5440; c) Witulski, B.; Gößmann, M. Chem. Commun., 1999, 1879; d) Witulski, B.;
Schéma 2 : Préparation d'ynamides à partir de formamides
amidure sur un sel d'iodonium, afin d'accéder aux ynamides. Cette voie permet une synthèse rapide d'ynamides, les deux produits de départ étant facilement accessibles. Mais elle n'est pas utilisable à grande échelle. Cette méthode a été supplantée par les diverses possibilités de préparation d'ynamides par couplage au cuivre.
Les couplages au cuivre qui permettent la synthèse d'ynamides, se séparent en deux catégories : un couplage croisé entre un alcyne halogéné et un amide, ou un couplage oxydant entre un dérivé d'alcyne et un amide.
Le couplage croisé entre un alcyne halogéné et un amide est la méthode la plus utilisée actuellement92. Quatre méthodes se distinguent :
• La méthode 1, développée par Hsung et coll. a marqué le début de cette approche pour la synthèse d'ynamides. elle est malheuresement limitée aux dérivés de lactames et d'oxazolidinones.
• La méthode 2, également développée par Hsung et coll. permet d'étendre le champ d'application de la méthode 1. Celle-ci dépend fortement de la base utilisée93.
• La méthode 3, développée par Danheiser et coll. permet de préparer les ynamides à température ambiante, mais il faut alors une quantité stoechiométrique de cuivre.
• La méthode 4, développée par Evano et coll. utilise un vinyl dibromé comme produit de départ. Celui-ci peut être un intermédiaire dans la synthèse de certains alcynes bromés, rendant cette méthode particulièrement attractive.
Stengel, T. Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 489; e) Witulski, B.; Stengel, T. Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 2426; f) Witulski, B.; Gößmann, M. Synlett, 2000, 1793; g) Witulsky, B.; Alayrac, C. Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3281; h) Rainier, J.D.; Imbriglio, J.E. Org. Lett., 1999, 1, 2037; h) Rainier, J.D.; Imbriglio, J.E. J. Org. Chem., 2000, 65, 7272.
92 Méthode 1 : Frederick, M.O.; Mulder, J.A.; Tracey, M.R.; Hsung, R.P.; Huang, J.; Kurtz, K.C.M.; Shen, L.; Douglas, C. J.
Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2368.
Méthode 2 : a) Zhang, Y.; Hsung, R.P.; Tracey, M.R.; Kurtz, K.C.M.; Vera, E.L. Org. Lett., 2004, 6, 1151; b) Zhang, Y.;
Hsung, R.P.; Tracey, M.R.; Kurtz, K.C.M.; Vera, E.L. Tetrahedron, 2006, 62, 3928.
Méthode 3 : Dunetz, J.R.; Danheiser, R.L. Org. Lett. 2003, 5, 4011.
Méthode 4 : Coste, A.; Karthikeyan, G.; Couty, F.; Evano, G. Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 4381.
93 Dooleweerdt, L.; Birkedal, H.; Ruhland, T.; Skrydstrup, T. J. Org. Chem., 2008, 73, 9447.
Schéma 3 : Synthèse d'un ynamide à partir d'un iodonium.
Une deuxième approche est possible en utilisant la catalyse au cuivre : les couplages oxydants94. Ceux-ci permettent de s'affranchir de l'utilisation de l'alcyne bromé comme produit de départ. Plusieurs conditions existent :
• La méthode 5, développée par Stahl et coll. permet ainsi d'utiliser directement un alcyne terminal, mais cette méthodologie nécessite l'emploi de cinq équivalents d'amide.
• Deux autres conditions existent, permettant de réaliser ce couplage à partir d'acides propioliques95, ou d'alcynes portant un groupe trifluoroborate96.
Les ynamides synthétisés de ces différentes manières peuvent porter une variété de groupes électroattracteurs, comme des fonctions sulfones, carbonates ou carbamates (et également des oxazolidinones, des succinimides ou des phtalimides).
94 Méthode 5 : Hamada, T.; Ye, X.; Stahl, S.S. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 833.
95 Jia, W.; Jiao, N. Org. Lett., 2010, 12, 2000.
96 Jouvin, K.; Couty, F.; Evano, G. Org. Lett., 2010, 12, 3272.
Schéma 4 : Synthèse d'ynamides.
Schéma 5 : Synthèse d'ynamides par couplage oxydant au cuivre.
II.3 Réactivité des ynamides :
Nous allons voir trois réactions illustrant les réactivités possibles des ynamides. Ces trois réactivités sont :
• Une addition régiosélective sur la position α de l'ynamide
• Une carbométallation régiosélective d'un ynamide
• l'utilisation d'un ynamide comme nucléophile
La polarisation marquée des ynamides permet l’addition régiosélective de nucléophiles sur la position α de l’ynamide. Skrydtrup et coll. ont ainsi développé une réaction d’hydroamination très efficace catalysée à l’or(I)97. Celle-ci permet l'addition de l'aniline 2.2b sur l'ynamide 2.2a pour former l'imine 2.2c. L'imine ainsi formée peut être engagée dans une réaction de Heck pour former le dérivé de 2-amino indole 2.2d. Cette méthodologie illustre les possibilités d'addition de nucléophiles sur les ynamides.
Une seconde possibilité est la carbométallation régiosélective des ynamides. Marek et son équipe98 ont développé une séquence de transformations permettant la préparation d'un centre quaternaire à partir d'un ynamide (schéma 9).
La carbométallation de l'ynamide 2.3a donne l'intermédiaire 2.3b. La régiosélectivité de cette carbométallation provient de la chélation du carbonyle de l'oxazolidinone par le cuivre. Ensuite, l'intermédiaire 2.3b est transmétallé avec du ZnBr2, pour former l'orgazincique 2.3c. Du diéthyl zinc et du diiodométhane sont ensuite ajoutés à la réaction permettant de former un second zincique 2.3d. Sa réaction avec le zincique 2.3c, permet la
97 Kramer, S.; Dooleweerdt, K.; Lindhart, A.T.; Skrydtryp, T. Org. Lett., 2009, 11, 4208. Cette méthode fait suite à une précédente synthèse d'indoles utilisant les ynamides (cascade d'une réaction de Sonogashira et d'une réaction
d'hydroamination intramoléculaire d'un ynamide): Dooleweerdt, K.; Ruhland, T.; Skrydtryp, T. Org. Lett., 2009, 11, 221.
98 Das, J.P.; Chechik, H.; Marek, I. Nat. Chem., 2009, 1, 128.
Schéma 6 : Synthèse d'indoles par une séquence d'hydroamination et de réaction de Heck.
préparation du zincique homologué 2.3e. Celui-ci réagit avec de l'anisaldéhyde présent dans le milieu et fournit l'intermédiaire 2.3f. L'alcoolate résultant de cet intermédiaire est piégé par du TBSCl et forme le composé 2.3g, contenant un nouveau centre quaternaire, avec un excellent excès diastéréoisomérique.
Une dernière possibilité est l'utilisation d'un ynamide comme nucléophile. Movassaghi et coll. ont développé une synthèse de pyridines basée sur ce type de réactivité99. Pour cela ils préparent un intermédiaire électrophile 2.4c en faisant réagir l’amide 2.4a et de l’anhydride triflique en présence de 2-chloropyridine. L’ynamide 2.4b s’additionne sur cet électrophile pour former l’intermédiaire cétènimminium 2.4d. La cyclisation de ce dernier conduit à la pyridine polysubstituée 2.4e (Schéma 9).
99 Movassaghi, M.; Hill, M.D.; Ahmad, O.K. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10096.
Schéma 7 : Création de centres quaternaires stéréocontrollés.
Les ynamides permettent donc d'accéder à une gamme de réactivités intéressantes et sensiblement différentes de celles des autres alcynes. Les précédents correspondants à la cyclisation d'une fonction tert-butoxycarbamate sur une insaturation de type alcyne ou allène activée par un métal électrophile feront l'objet des paragraphes suivants.