d'énynes 1,8 par catalyse à l'or(I)
II. Les cyclobutènes :
II.1. Introduction:
Les cyclobutènes sont rarement présents dans les molécules naturelles. Cependant, ils représentent des intermédiaires utiles pour la synthèse de cyclobutanes polysubstitués, présents dans de nombreuses molécules naturelles, comme par exemple la Sceptrine129 4.1 ou la Weltwitindolinone A130 4.2 (schéma 1).
La manière la plus classique pour préparer des cyclobutènes est une cycloaddition [2+2] photochimique131. Dernièrement, des méthodologies qui permettent la synthèse de ces molécules par des réactions métallocatalysées ont été publiées. Nous allons nous intéresser à quelques-unes de ces méthodes avant de présenter la méthode de cycloisomérisation d'énynes 1,8 que nous avons développée.
II.2. Synthèse métallocatalysée de cyclobutènes:
Quatre types de mécanismes peuvent être impliqués pour la préparation des cyclobutènes catalysée par un métal. Le premier fait intervenir des métallacycles, le second utilise une réaction de métathèse, le troisième mécanisme implique un agrandissement de cycle et le dernier fait intervenir des métaux électrophiles.
129 Walker, R.P.; Faulkner, D.J.; van Engen, D.; Clardy, J. J. Am. Chem. Soc.,1981, 103, 6772.
130 Stratmann, K.; Moore, R.E.; Bonjouklian, R.; Deeter, J.B.; Patterson, G.M.L. Shaffer, S.; Smith, C.D.; Smitka, T.A. J.
Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9935.
131 Revue récente : Gauvry, N. ; Lescop, C. ; Huer, F. Eur. J. Org. Chem., 2006, 5207.
Schéma 1 : Molécules naturelles contenant un cyclobutane
II.2.a Synthèse impliquant des métallacycles :
Des métaux tels que le palladium, le zirconium, le rhodium, le ruthénium ou le molybdène permettent la formation de cyclobutènes selon des mécanismes qui font intervenir des métallacycles. Ces cyclobutènes sont accessibles à partir de différents substrats comme des énynes, des alcynes ou des allènynes.
Des énynes correctement choisis conduisent à des cyclobutènes lorsqu'ils sont mis en présence de palladium132 ou de ruthénium133. Le mécanisme de cette transformation fait intervenir un intermédiaire métallacyclique à cinq chaînons, qui subit ensuite une élimination réductrice pour fournir le cyclobutène correspondant (schéma 2).
En présence de palladium, l'ényne 4.3 est converti en palladacycle 4.4, qui mène ensuite au cyclobutène 4.5 après une élimination réductrice. Cette réaction ne conduit au cyclobutène que lorsque la fonction alcène est intracyclique, et que le cycle possède plus de six chaînons. Dans les cas contraires, le cyclobutène n'est au mieux qu'un produit minoritaire.
Le produit majoritaire est alors un diène, qui résulte d'une réaction de métathèse d'ényne formelle.
Une réaction analogue est possible avec l'alcyne iodé 4.6 en présence de ruthénium, qui donne le cyclobutène iodé 4.7 avec un excellent rendement. Une large gamme de cyclobutènes iodés peut être préparée par cette méthode.
132 a) Trost, B.M. ; Tanoury, G.J. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1636; b) Trost, B.M.; Trost, M.K. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 3647; c) Trost, B.M.; Yanai, M.; Hoogsten, K. J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 5294.
133 Fürstner, A.; Schlecker, A.; Lehmann, C.W. Chem. Commun., 2007, 4277.
Schéma 2 : Synthèse de cyclobutènes à partir d'énynes
L'utilisation d'une quantité stœchiométrique de zirconium134 permet de réaliser une cyclodimérisation réductrice d'alcynes. La dimérisation de l'alcyne 4.8 fournit le cyclobutène 4.12. Cette réaction nécessite la formation du métallacycle 4.9, qui produit ensuite l'intermédiaire 4.10 après une élimination réductrice. L'hydrolyse de ce complexe permet la formation du cyclobutène 4.12.
Les allénynes peuvent fournir des cyclobutènes. La plupart des méthodes existantes font intervenir des métallacycles135. Ces substrats particuliers ont été largement étudiés dans le cadre des réactions de cycloisomérisations, au même titre que les énynes. La synthèse de cyclobutènes difluorés est ainsi possible à partir d'un allényne par catalyse au molybdène136 (schéma 4, éq. 1).
134 Liu, Y.; Liu, M.; Song, Z. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 3662.
135 Pour une revue : a) Aubert, C.; Fensterbank, L.; Garcia, P.; Malacria, M.; Simonneau, A. Chem. Rev., 2011, 111, 1954.
Exemples de cyclosiomérisation d'allènyne qui fournissent des cyclobutènes par catalyse au palladium : b) Oh, C.H.; Gupta, A.K.; Park, D.I.; Kim, N. Chem. Commun., 2005, 5670; c) Alcaide, B.; Almendros, P.; Aragoncillo, C. Chem. Eur. J., 2009, 15, 9987. Catalyse au ruthénium : d) Saito, N.; Tanaka, Y.; Sato, Y.Org. Lett., 2009, 11, 4124.
136 Shen, Q.; Hammond, G.B. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6534.
Schéma 3 : Synthèse de cyclobutènes par cyclodimérisation au zirconium
Schéma 4 : Synthèse de cyclobutènes par cycloisomérisation d'allènynes
II.2.b Synthèse par réaction de métathèse d'énynes :
La métathèse d'énynes 1,5 permet la synthèse de cyclobutènes137. L'ényne 4.12, en présence du catalyseur de Grubbs-Hoveyda de seconde génération, fournit le cyclobutène 4.13 avec un rendement modéré (schéma 5). Ces résultats sont remarquables, car l'insaturation intracyclique du cyclobutène est très réactive. En effet, le composé 4.13 pourrait polymériser facilement en présence d'un catalyseur de métathèse.
II.2.c Synthèse par agrandissement de cycles :
Un principe largement développé pour la préparation des cyclobutènes est l'agrandissement d'un cyclopropane. Pour cela, deux méthodes existent. L'activation électrophile d'une fonction alcène en position exo d'un cyclopropane138 (schéma 6, éq. 1) fournit le cyclobutène correspondant. L'alternative est la génération d'un carbène métallique en position α d'un cyclopropane. Pour cela, le carbène peut être préparé à partir d'un composé diazo139 (éq. 2) ou alors par l'addition de diphényl sulfoxyde sur un alcyne140 (éq. 3).
137 Debleds, O.; Campagnes, J.-M. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 1562.
138 Par catalyse au palladium(II) : a) Shi, M.; Liu, L.-P.; Tang, J. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 7430; b) Tian, G.-Q.; Yuan, Z.-L.; Zhu, Z.-B.; Shi, M. Chem. Commun., 2008, 2668. Par catalyse au platine(II) : c) Fürstner, A.; Aïssa, C. J. Am. Chem.
Soc., 2006, 128, 6306; d) Masarwa, A.; Fürstner, A.; Marek, I. Chem. Commun., 2006, 5760.
139 a) Xu, H.; Zhang, W.; Shu, D.; Werness, J.B.; Tang, W. Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8933; b) Barluenga, J.; Risego,
II.2.d Synthèse de cyclobutènes par cycloisomérisation d'énynes avec un catalyseur électrophile :
Les cyclobutènes peuvent être les produits de cycloisomérisations d'énynes catalysées par un métal électrophile. Celles-ci doivent être initiées par une cyclisation de type exo pour conduire au cyclobutène désiré.
Le mécanisme de ce type transformations est détaillé dans le schéma 7. L'activation électrophile de l'alcyne par le métal initie l'addition nucléophile de l'alcène. Cela conduit au vinyl métal 4.15, qui se réarrange en cyclopropyl carbène métal 4.16. Ce dernier s'isomérise en cation cyclobutyl 4.18, et la démétallation fournit le cyclobutène 4.19. Le second produit observé lors de ces transformations est le diène 4.17. Il résulte de la fragmentation du cyclopropyl carbène 4.16 ou du cyclobutène 4.19.
En général, le diène 4.17 est majoritaire. Pour favoriser la formation du cyclobutène 4.19, il faut favoriser la formation de l'intermédiaire 4.18. Pour cela, différentes approches ont été développées : la présence d'un groupement R2 qui stabilise le carbocation 4.18 (ce groupement R2 peut être un atome d'azote, ou un noyau aromatique), ou alors le développement de tensions de cycle sur l'intermédiaire 4.16 qui ne seraient pas aussi importantes sur le cation cyclobutyl 4.18.
Schéma 7 : Mécanisme de formation des cyclobutènes par catalyse électrophile
L'existence d'un groupement stabilisant le carbocation cyclobutyl permet de favoriser la formation du cyclobutène (schéma 8). Un atome d'azote en position α du carbocation peut remplir ce rôle. C'est le cas dans les cycloisomérisations de l'ynamide 4.20 en présence de platine(II)141 et de l'ynamide 1.144a en présence d'or(I)67.
Sur le même principe, la présence d'un noyau aromatique peut favoriser la formation du carbocation cyclobutyl (schéma 9). C'est le cas avec le substrat 1.144b69 en présence d'or(I) ou avec l'ényne 4.22142 en présence de platine. Cette méthode est loin d'être aussi générale que lorsque la charge est stabilisée par un atome d'azote.
L'augmentation des tensions de cycles sur le cyclopropyl carbène d'or intermédiaire permet de favoriser la formation du cyclobutène (schéma 10). Dans le cas où la fonction alcène nucléophile est intracyclique, avec un cycle à 6 chaînons au minimum, l'intermédiaire est alors tendu. La formation du cation cyclobutyl permet la diminution des tensions de
141 a) Marion, F.; Coulomb, J.; Courillon, C.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Org. Lett., 2004, 6, 1509; b) Marion, F.;
Coulomb, J.; Servais, A.; Courillon, C.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Tetrahedron, 2006, 62, 3856.
142 Fürstner, A.; Davies, P.W.; Gress, T. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8244.
Schéma 8 : Synthèse de cyclobutènes par catalyse électrophile stabilisation du carbocation par un atome d'azote
Schéma 9 : Synthèse de cyclobutènes par catalyse électrophile stabilisation du carbocation par un noyau aromatique
cycles. Cette approche a été employée sur les énynes 4.3 ou 1.144c en utilisant du gallium(III)143 ou de l'or(I)123. Ces catalyses peuvent également être effectuées en présence du platine(II)144,156.
II.2.e Les cyclobutènes comme intermédiaires de cycloisomérisation d'énynes en catalyse électrophile :
Dans certains cas, les cyclobutènes peuvent être des intermédiaires dans la formation de diènes (schéma 11). L'ényne 4.24 mis en présence de platine(II) dans l'acétonitrile à 120°C fournit le naphtalène 4.26145. Un des intermédiaires de cette transformation est le diène 4.27, analogue au diène de type 4.17. L'élimination de méthanol produit le naphthalène 4.26.
Par contre, lorsque cette réaction est menée à 60°C, le seul produit observé est le cyclobutène 4.25. Celui-ci peut mener au naphtalène 4.26 dans les conditions précédentes.
Ainsi, les cyclobutènes peuvent être considérés comme intermédiaires lors de cycloisomérisations d'énynes par catalyse électrophile.
143 Chatani, N.; Inoue, H.; Kotsuma, T.; Murai, S. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10294.
144 Fürstner, A.; Stelzer, F.; Szillat, H. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123,11863; b)
145 Bajracharya, G.B.; Nakamura, I.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem., 2005, 70, 892.
Schéma 10 : Synthèse de cyclobutènes par catalyse électrophile
Certaines publications proposent des cyclobutènes comme intermédiaires qui fournissent les produits de métathèse dans des réactions de cycloisomérisation d'énynes. Dans le cas de l'or(I), des études mécanistiques ont été ménées et ne supportent pas le passage par un cyclobutène lors de la formation de diènes pendant la cycloisomérisation d'énynes 1,6146. L'obtention des diènes proviendrait exclusivement de la fragmentation du cyclopropyl carbène d'or intermédiaire.
Lors d'études de cycloisomérisation d'énynes 1,8, notre équipe a découvert une méthode qui permet un accès à des cyclobutènes par catalyse électrophile. Comme dans le dernier exemple présenté, ces cyclobutènes peuvent être engagés dans des transformations supplémentaires.
146 Nieto-Oberhuber, C.; López, S.; Muñoz, M.P.; Càrdenas, D.J.; Buñez, E.; Nevado, C.; Echavarren, A.M. Angew. Chem.
Int. Ed., 2005, 44, 6146.
Schéma 11 : Cyclobutène intermédiaire de cycloisomérisation d'ényne catalysée au platine(II)