alcyne ‐ Cycloisomérisation de diynes 1,10
Partie 2 : Homodimérisation d'ynamides catalysée à l'Or(I)
III. Homodimérisation d'ynamides :
III.1. Origine du projet :
L'objectif initial de ce projet était la synthèse de dérivés d'isoquinoléines à partir d'ynamides. Deux alternatives qui auraient pu permettre leur synthèse, avaient été imaginées :
La première voie tire profit des réactions catalysées à l'or, qui utilise du Selectfluor comme oxydant (schéma 40). Ce type de transformation permet l'oxydation d'intermédiaire vinyl or(I) en vinyl or(III). Les intermédiaires vinyl or(III) peuvent subir une réaction de type Friedel-Crafts, ou bien des couplages croisés. Cette voie a été testée sur l'ynamide substitué par un acétate propargylique 5.138. Nous supposions que l'or initierait une sigmatropie [3,3]
de l'acétate propargylique, et qu'ensuite l'oxydation du vinyl or(I) intermédiaire conduirait au vinyl or(III) 5.139. Le noyau aromatique aurait pu s'additionner sur cet intermédiaire et conduire au dérivé d'isoquinoléine 5.140. Cependant, le seul produit qui a pu être isolé est l'acrylamide qui provient de la protodémétallation de l'intermédiaire 5.139.
Nous avons pu montrer par la suite qu'il est possible de préparer des α-haloacrylamides par la modification des conditions de départ. Dans ce cas l'activation électrophile de l'alcyne est réalisée par un donneur d'halogènes électrophiles. On peut alors obtenir des acrylamides substitués en α par un atome d'iode, de brome, de chlore ou de fluor (5.141)180.
Schéma 40 : Première approche de synthèse de dihydroisoquinoléines
Cette méthode serait un moyen de contourner le problème rencontré dans la synthèse du composé 5.140 (schéma 41). En effet une synthèse similaire de l'α-iodoacrylamide 5.143 devrait permettre un accès au dérivé d'isoquinoléines 5.140. Cette étape nécessite la formation du dimagnésien qui serait ensuite couplé par catalyse au manganèse(II) ou bien au fer(II) ou au fer(III).181.
La seconde approche envisagée fait appel à la chimie des α-oxo-carbènoïdes d'or qui a été détaillée dans le chapitre 1. Nous pensions préparer le carbènoïde d'or 5.145 à partir de l'ynamide 5.144 par l'addition nucléophile de l'oxyde de pyridine (schéma 42). Cet intermédiaire subirait une réaction de Friedel-Crafts et conduirait à l'isoquinolone 5.146.
Cependant, ces conditions ne permettent que la formation du produit dicarbonylé 5.147182.
180 Kramer, S.; Friis, S.D.; Xin, Z.; Odabachian, Y.; Skrydstrup, T. Org. Lett., 2011, 13, 1750.
181 Cahiez, G.; Moyeux, A.; Buendia, J.; Duplais, C. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13788.
182 Depuis le déroulement de cette étude, deux articles ont décrit cette transformation : utilisation d'oxyde de pyridine comme oxydant a) Davies, P.W.; Cremonesi, A.; Martin, N. Chem. Commun., 2011, 47, 379. emploi de diphényl sulfoxyde b) Xu, C.-F.; Li, C.-Y.; Jia, Y.-X. Org. Lett., 2011, 13, 1556.
Lorsque des conditions identiques sont appliquées à un ynamide substitué par une chaîne alkyle, le produit obtenu est l'acrylamide 5.15114a,183. L'isoquinolone correspondante 5.150 n'a pas pu être obtenue (schéma 43).
Lors de la formation de l'acrylamide 5.151, un sous produit a retenu notre attention. Le spectre RMN de ce composé est extrêmement complexe, et le rendement de ce produit est variable. L'analyse du spectre de masse de ce produit a montré sa structure dimérique, ainsi que l'absence d'incorporation d'un atome d'oxygène qui proviendrait de la pyridine oxyde. Ce produit a pu être isolé pur, lorsque cette réaction est menée en l'absence de pyridine oxyde.
Des cristaux obtenus lors de ce dernier essai ont permis d'obtenir une figure de diffraction aux rayons X partielle (schéma 44). Elle nous permet d'affirmer que ce composé est le cyclopentadiène 5.152, qui résulte d'une surprenante cycloaddition [3+2] formelle entre deux ynamides.
183 Méthode similaire permettant un accès à des énones stéréocontrôllées : Lu, B.; Li, C.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14070.
III.2 Optimisation de la formation du cyclopentadiène 5.152 :
L'optimisation a été conduite sur l'ynamide 5.148, utilisé précédemment. Les conditions précédentes, à savoir 5 mol % du complexe PPh3AuNTf2 dans l'acétonitrile, ne permettent pas d'obtenir un rendement satisfaisant (tableau 1, entrée 1). Par contre, un excellent rendement (95%) est obtenu lorsque cette réaction se déroule dans le dichlorométhane (entrée 2). La charge de catalyseur peut être diminuée jusqu'à 2 mol % sans variation notable du rendement, pour peu que la réaction soit effectuée au reflux du dichlorométhane (98%, entrée 3). L'argent(I), le cuivre(I) ou un acide de Brønsted n'ont pas permis la formation du cyclopentadiène 5.152 (entrée 4-6).
Ces conditions (entrée 3) ont ensuite été appliquées à une variété d'ynamides substitués par une chaîne alkyle.
III.3 Etendue de la réaction :
Les ynamides 5.153a-h, substitués par une chaîne alkyle sur la fonction alcyne, ont été engagés dans la réaction (tableau 2, schéma 17). Pour les ynamides 5.153a-d, la formation des cyclopentadiènes correspondants 5.154a-d est rapide (0,5 à 3h) et les rendements sont bons à excellents (73 à 98%). Les substituants portés par l'atome d'azote qui sont tolérés pendant la réaction sont un motif benzylique, homobenzylique ou des chaînes alkyles. Dans ces conditions, les ynamides 5.153f, 5.153g et 5.153h dont l'atome d'azote est substitué respectivement par une pipéridine, un groupement para-méthoxybenzyle ou une chaîne
iso-Tableau 8 : Optimisation de la formation des cyclopentadiènes
propylique, se décomposent. Le substituant de l'atome d'azote ne doit donc être ni trop encombré, ni être un noyau aromatique riche.
La chaîne alkyle peut porter des substituants comme une fonction acétate (5.153d). Il a également été montré qu'un atome de chlore ou une fonction amine protégée sous forme de phtalimide étaient compatibles.
Cette réaction se déroule correctement lorsque le groupement électroattracteur est un tosylate. L'ynamide 5.153e, où le groupement électroattracteur est un carbamate cyclique, n'est pas réactif dans les conditions de la réaction.
Tableau 9 : Etendue de la formation des cyclopentadiènes
D'autres réactions ont été menées en parallèle par Søren Kramer, celles-ci permettent d'étendre le champ d'application de cette transformation. Des études sur les réactions de dimérisation croisée ont également été réalisées par Søren Kramer. Celles-ci avaient été envisagées étant donnée la forte influence du groupe électroattracteur de l'ynamide sur l'efficacité de la réaction. Cependant, ces essais se sont révélés infructueux.
III.4 Mécanisme de la formation des cyclopentadiènes :
Le mécanisme proposé permet d'expliquer la formation des cyclopentadiène 5.154a-d.
L'addition nucléophile de l'ynamide 5.155 sur une autre molécule de l'ynamide 5.155 activé par l'or(I) fournit l'intermédiaire cétèniminium 5.156. Un transfert d'hydrure 1,5 permet la formation du composé 5.157. Ce dernier subit une électrocyclisation de type métalla-Nazarov (comme vue précédemment), pour fournir le carbène d'or 5.158. Un transfert d'hydrure 1,2 et le départ de l'or fournissent le cyclopentadiène 5.160.
Les intermédiaires de type 5.158 peuvent avoir des réactivités différentes, notamment lorsqu'un groupement cycloalkyle est adjacent à ce carbène d'or.
Schéma 46 : Mécanisme proposé pour la formation des cyclopentadiènes
III.5 Réactivité des ynamides substitués par un cycloalkyle :
D'après le mécanisme proposé précédemment, un ynamide substitué par un groupe cycloalkyle devrait permettre la formation de l'intermédiaire 5.162. Ce carbène d'or peut évoluer selon les trois voies décrites au préalable (schéma 47).
Pour cette raison, les ynamides 5.161a-c ont été préparés (schéma 48). Ils devraient permettre d'obtenir les produits qui résultent soit d'une extension de cycles, soit d'une isomérisation ou encore d'une fusion de cycles. Dans le cas de l'ynamide 5.161a, dont le cycle adjacent est à 6 chaînons, seul le produits de fusion de cycle 5.163a a été observé. A la différence des résultats décrits précédemment, l'insertion dans la liaison C-H a été possible dans un cycle à 6 chaînons. La structure de ces composés a pu être confirmée par une figure de diffraction aux rayons X.
Schéma 47 : Différents produits possibles en présence d'un groupement cycloalkyle
Par contre les composés 5.161b et 5.161c où le cycle adjacent est à 3 ou 5 chaînons ont conduits à des mélanges complexes dans les conditions de réaction. Ce mélange contient probablement le produit d'extension de cycle, ainsi que des composés qui n'ont pas pu être
Gagosz, F.*; Skrydstrup, T.* Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 5090.
La formation du composé 5.163 à partir du substrat 5.161 exploite la réactivité du carbène intermédiaire 5.162. C'est un des rares exemples d'insertion dans une liaison C-H inactivée d'un cycle à 6 chaînons d'un carbène d'or.
Il est également possible d'envisager d'autres types de produits d'homodimérisation lorsque l'ynamide est substitué par un noyau aromatique. En effet, celui-ci pourrait jouer le