d'énynes 1,8 par catalyse à l'or(I)
III. Les cyclobutènes comme produits de cycloisomérisations d'énynes par catalyse à l'or(I) :
III.1 Origine du projet et résultats préliminaires :
Notre équipe s'est intéressée à la cycloisomérisation des énynes 1,8. Ainsi, les Drs.
Florin M. Istrate et Fabien Gagosz147 ont développé une synthèse d'hétérocycles aromatiques à partir d'énynes 1,8 (schéma 12). Elle a permis la synthèse de pyrroles et de furanes variés.
Ainsi, l'ényne 4.28 permet la formation du pyrrole 4.29 avec un excellent rendement.
Le mécanisme postulé est le suivant : l'activation électrophile de l'alcyne par le complexe d'or initie l'addition nucléophile du doublet non liant de l'hétéroatome pour former le vinyl or 4.31. Une réaction de type Claisen sur cet intermédiaire produit l'alkyl or 4.32.
L'aromatisation de l'alkyl or fournit le composé 4.33, qui après protodémétallation produit le pyrrole 4.29.
147 Synthèse de pyrroles : a) Istrate, F.M.; Gagosz, F. Org. Lett, 2007, 9, 3181. Synthèse de furanes : b) Istrate, F.M.; Gagosz, F. Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 878.
Schéma 12 : Formation de pyrroles par cycloisomérisation d'1,8énynes
Forts de cette expérience de cycloisomérisation d'énynes 1,8, nous nous sommes demandés ce qu'il adviendrait si l'on enlevait l'hétéroatome présent entre les fonctions alcènes et alcynes. Dans ce cas, la cyclisation de type 5-exo d'un hétéroatome n'est plus possible. Une cyclisation selon un mode 7-exo de l'oléfine sur la fonction alcyne activée par l'or de l'ényne 1,8 serait possible (schéma 13), et l'évolution de ce type de carbène n'a pas encore été étudiée à notre connaissance.
La cycloisomération de l'ényne 1,8 4.34 a été réalisée. Le premier essai a eu lieu avec 4 mol % de PPh3AuNTf2, et un mélange des diènes 4.36 et 4.37 a été observé. Il faut noter que le composé 4.36 ne peut pas être formé à partir du diène 4.37 dans les conditions de réactions utilisées. La formation des composés 4.36 et 4.37 peut provenir soit de la fragmentation de l'intermédiaire cyclopyl carbène or ou bien de la fragmentation du cyclobutène intermédiaire 4.35.
Schéma 14 : Résultats préliminaires de la cycloisomérisation d'énynes 1,8 Schéma 13 : Réactivités divergentes en présence ou non d'un hétéroatome
La formation de ce cyclobutène provient d'une approche différente de celles présentées précédemment. En effet, le cyclopropyl or 4.16 n'est pas déstabilisé, et le carbocation cyclobutyl or 4.18 n'est que légèrement stabilisé par sa position allylique (schéma 15). Par contre, la grande différence par rapport aux exemples précédents, est la présence d'un cycle à 7 chaînons, et non 5 ou 6 chaînons, fusionnés au cycle à 4 chaînons. La taille plus grande de ce cycle diminuera les tensions de cycle et favorisera la formation du cyclobutène. Ce dernier facteur est le plus déterminant dans notre cas. Ainsi, l'intermédiaire le plus favorisé lors de cycloisomérisations d'énynes en l'absence de contraintes géométriques serait le carbocation cyclobutyl.
Suite à ces observations, il a semblé utile d'isoler et de caractériser le cyclobutène 4.35 (tableau 1). Cela permettrait de montrer que les cyclobutènes peuvent être les produits majoritaires des cycloisomérisations d'1,8-énynes catalysées à l'or(I).
III.2 Optimisation de la réaction :
La première réaction décrite dans la partie précédente a été suivie par CCM.
Cependant, cette technique ne permet pas de distinguer le produit de départ 4.34 des produits formés. Les réactions suivantes ont été menées dans du dichlorométhane deutéré, afin d'observer la formation du cyclobutène 4.35 intermédiaire, et sa fragmentation en diènes 4.36 et 4.37 par RMN du proton.
Le cyclobutène 4.35 a pu être observé dans les mêmes conditions que précédemment (tableau 1, entrée 1) avec un maximum de 20% de cyclobutène formé au bout de trente minutes. L'emploi d'un contre-ion moins coordinant SbF6 diminue la quantité de cyclobutène observé (8%, entrée 2) et accélère la réaction de fragmentation. Un catalyseur, dont le ligand est une phosphine plus encombrée, XPhosAuNTf2, permet l'observation d'une quantité satisfaisante du cyclobutène 4.35 (88%, entrée 3). Ce catalyseur encombré pourrait activer
diminutions des contraintes géométriques sur l'intermédiaire cyclobutyl or
4.16 4.18
préférentiellement la fonction alcyne de l'ényne 4.34, par rapport à la double liaison riche, mais encombrée, du cyclobutène 4.35.
Le cyclobutène 4.35 est isolé dans les conditions de l'entrée 2 avec un rendement de 88%. Si ce cyclobutène est engagé dans les conditions de la réaction, il fournit un mélange des diènes 4.36 et 4.37. Cette réaction met en évidence le fait que le catalyseur d'or peut fragmenter le cyclobutène 4.35, et donc que le cyclobutène est un intermédiaire de la formation des diènes.
Tableau 1 : Optimisation de la formation du cyclobutène 4.35
Schéma 16 : Isolation du cyclobutène, et son activation par des complexes d'or(I)
III.3 Résultats :
Avec ces conditions optimisées, nous avons testé la réaction sur une série d'énynes 1,8 que nous avons préparés afin de voir l'étendue de la réaction, ainsi que ses limitations (tableau 2, schéma 17).
Tableau 2 : Résultats de synthèse de cyclobutènes
On peut tirer quelques enseignements de ces résultats :
• La polarisation de l'alcène qui sert de nucléophile n'a que peu d'influence sur la réaction. Un dérivé de prényl comme 4.38a ou 4.34 a une réactivité similaire aux composés substitués par un groupement méthyle angulaire comme 4.38i-m. De même, les dérivés de cinnamyl 4.38e-h permettent la formation de cyclobutènes avec un très bon rendement. La seule limitation concerne l'encombrement stérique de l'alcène. Une oléfine intracyclique (4.38n-o) ne fournit pas le cyclobutène désiré. D'une manière surprenante, le composé 4.38b provenant du géranial (R3=Me) fournit le cyclobutène 4.39b, alors que le
porter un noyau aromatique, des chaînes alkyles ou encore des cycloalkanes.
L'insaturation peut également être remplacée par un noyau aromatique. Un ordre de réactivité apparaît pour l'insaturation conjugué à l'alcyne : cyclohexène ≈ aromatique > méthyle > n-hexyle > cyclopentène. Cette réactivité est dictée par la géométrie de l'ényne 1,8. Plus le groupement favorisera le rapprochement de la fonction alcène nucléophile de la fonction alcyne, plus la réaction sera rapide.
• Le groupement X peut correspondre à deux fonctions esters (entrée 2,4-13), ou deux groupement acétoxyméthyles (entrée 1). Le cas des hétéroatomes a été décrit précédemment.
D'autres substrats ont également permis la synthèse de cyclobutènes différents. Pour les substrats 4.38q-r, où R1=R2=R3=H, au lieu d'obtenir 4.39q-r, la double liaison intracyclique s'isomérise pour donner les cyclobutènes 4.40q-r où l'insaturation est en jonction de cycles.
Schéma 18 : Formation de cyclobutènes isomérisés
Lorsque l'alcyne n'est pas conjugué, le cyclobutène ne peut pas être obtenu dans les conditions précédemment utilisées. De nouvelles conditions ont été développées pour la cycloisomérisation de l'ényne 4.38s, dont l'alcyne n'est pas conjugué. L'utilisation du complexe XPhosAuNTf2 au reflux du 1,2-dichloroéthane, ou bien de (2,4-di-t-BuPhO)3PAuCl/AgSbF6 à température ambiante dans le dichlorométhane permet d'obtenir le cyclobutène 4.39s avec des rendements comparables. Cet exemple montre que l'on peut s'affranchir de la rigidité que la conjugaison de l'alcyne apporte au système.