Les insulinostimulants

Les sulfamides hypoglycémiants :

Les sulfamides hypoglycémiants – ou sulfonylurées – agissent par fixation sur les récepteurs SUR 1 des cellules β des îlots de Langerhans. Effectivement, ils sont ainsi à l’origine d’une fermeture des canaux potassiques ATP sensibles. L’accumulation de potassium dans le compartiment intracellulaire génère alors une dépolarisation donc une exocytose des granules d’insuline. En outre, les sulfonylurées améliorent l’insulinorésistance périphérique mais ce n’est que par correction de l’hyperglycémie chronique qui est elle-même responsable d’insulinorésistance par glucotoxicité. Alors, les sulfamides hypoglycémiants n’agissent qu’au niveau du pancréas et ne peuvent pas être efficaces dans le traitement du diabète en l’absence de sécrétion endogène résiduelle d’insuline. C’est pourquoi on ne les utilise pas chez le diabétique de type 2 insulinorequérant.

Les différents sulfamides existants (Tableau 14) sont métabolisés par le foie en dérivés actifs ou inactifs. Ils sont éliminés par voie rénale et/ou biliaire. Leur liaison aux protéines plasmatiques est à l’origine d’interactions médicamenteuses, notamment avec les salicylates, les sulfamides non hypoglycémiants, les anticoagulants coumariniques et les fibrates.

69 Tableau 14 : Les sulfamides hypoglycémiants actuellement sur le marché en France (Buysschaert, 2012)

Dénomination Commune Internationale

Nom de spécialité Posologie Demi- vie Durée d’action Glipizide Glibénèse® 5 à 20 mg / j En 2 à 3 prises avant le début du repas 3-4h 6-12h Minidiab® 5 à 20 mg / j En 2 à 3 prises avant le début du repas 3-4h 6-12h Ozidia® 5 à 20 mg / j En 1 prise - ≥ 24h Glimépiride Amarel®

1 mg / j puis, si besoin, par paliers, jusqu’à 6mg / j En 1 à 2 prises 5-8h 12-24h Glibenclamide Daonil® 2,5 à 15 mg / j En 1 à 3 prises 5-7h 12-24h Hémidaonil® 1,25 à 7,5mg / j En 1 à 3 prises 5-7h 12-24h Gliclazide Diamicron® 30 à 120 mg / j

En 1 prise au petit déjeuner - 24h Légende :

- : Non renseigné

Les sulfamides hypoglycémiants sont susceptibles de provoquer des hypoglycémies qui sont d’autant plus fréquentes que le médicament a une longue durée d’action. Les hypoglycémies sont aussi favorisées par une augmentation trop rapide des doses, par une alimentation irrégulière, par une activité physique supplémentaire et par la prise d’alcool. Alors, dans le cadre d’une suppression temporaire de l’alimentation ou d’un exercice physique important, il est nécessaire de réduire la posologie voire de supprimer la prise du médicament. C’est aussi en raison du risque d’hypoglycémie que les sulfamides sont contre- indiqués en cas d’insuffisance hépatique ou rénale. La prise de sulfonylurées implique la pratique d’une auto-surveillance glycémique. Les patients prenant ce type de traitement doivent toujours avoir 3 morceaux de sucre sur eux afin de traiter le plus rapidement possible une éventuelle hypoglycémie. Les sulfamides hypoglycémiants peuvent aussi être à l’origine d’une prise de poids par augmentation de l’insulinosécrétion. (Buysschaert, 2012; Dorosz et al., 2013; Grimaldi et Hartemann-Heurtier, 2009; Talbert et al., 2013)

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Les glinides :

Les glinides ont un mécanisme d’action proche de celui des sulfamides hypoglycémiants. En effet, ils sont également à l’origine d’une insulinosécrétion par fixation aux récepteurs SUR 1 des cellules β des îlots de Langerhans mais leur site de fixation est distinct de celui des sulfonylurées. En outre, leur action a une installation plus rapide que celle des sulfamides hypoglycémiants et est de plus courte durée. Ainsi, le risque d’hypoglycémie est moindre et, par la prise de ce type de médicament avant chacun des principaux repas, on obtient une sécrétion insulinique plus proche de l’insulinosécrétion physiologique. L’inconvénient de cette courte durée d’action est la possibilité d’échappement thérapeutique en fin de nuit avec une glycémie à jeun élevée.

Le seul représentant de cette classe thérapeutique est le répaglinide, commercialisé sous le nom de NovoNorm®. Ce médicament doit être pris 15 à 30 minutes avant les principaux repas. La posologie est de 0,5 mg par prise puis, si besoin, par paliers de 1 à 2 semaines, jusqu’à 4 mg par prise. La dose maximale quotidienne est de 16mg. Sa demi-vie est de 1h. Sa durée d’action est de 4 à 6h. Le répaglinide étant éliminé par la bile, il peut être utilisé en cas d’insuffisance rénale modérée. Notons que le répaglinide étant intégralement métabolisé par les cytochromes 3A4 et 2C8, il fait l’objet d’un certain nombre d’interactions.

Même si le risque est moindre qu’avec les sulfamides hypoglycémiants, le répaglinide peut induire des hypoglycémies. Les hypoglycémies sont favorisées par l’insuffisance rénale et/ou hépatique sévère, par une activité physique intense, par une alimentation insuffisante ou déséquilibrée. Il ne faut jamais prendre ce médicament si le repas est supprimé. (Buysschaert, 2012; Dorosz et al., 2013)

Les incrétinomimétiques :

Il a été constaté qu’une charge orale de glucose est à l’origine de la sécrétion de 2 hormones intestinales : le GLP-1 (pour Glucagon-Like-Peptide-1) et le GIP (pour Glucose-

dependent Insulinotropic Polypeptide). Elles stimulent la production d’insuline de façon

glucose-dépendante, diminuent la production de glucagon, ralentissent la vidange gastrique et participent à l’apparition de la sensation de satiété. Elles ont aussi un effet cardio-protecteur et inhibent l’apoptose des cellules β pancréatiques. Seulement, le GLP-1 étant physiologiquement dégradé par la DPP-4 (pour DiPeptidyl-Peptidase 4), il a une faible demi- vie. Alors, ont été élaborés des inhibiteurs de la DPP-4 et des analogues du GLP-1 de longue demi-vie. (Tableau 15)

71 Tableau 15 : Les incrétinomimétiques actuellement sur le marché en France (Buysschaert, 2012) Dénomination Commune Internationale Nom de spécialité Posologie Les inhibiteurs de la DPP-4 Sitagliptine Januvia® 100mg le matin

Xelevia® 100mg le matin

Vildagliptine

Galvus® 50 mg matin et soir

(50 mg / j en cas d’association à une sulfonylurée)

Jalra® 50 mg matin et soir

(50 mg / j en cas d’association à une sulfonylurée)

Saxagliptine Onglyza® 5 mg / j

Les analogues du GLP-1

Exénatide Byetta®

5 µg par voie sous-cutanée matin et soir pendant 1 mois puis 10 µg matin et soir si équilibre glycémique insuffisant

15 minutes avant les repas du matin et du soir

Liraglutide Victoza®

0,6 à 1,8 mg/j

En 1 injection quotidienne, à tout moment de la journée

Remarque : un nouvel inhibiteur de la DPP-4 à base de linagliptine est en cours de mise sur le marché.

Les inhibiteurs de la DPP-4 (ou gliptines) sont efficaces par voie orale. Ils n’induisent pas d’hypoglycémie et n’ont pas d’effet sur le poids du patient. En revanche, les analogues du GLP-1 doivent être administrés par voie sous-cutanée. Ils n’augmentent pas le risque d’hypoglycémie mais ils sont à l’origine d’une perte de poids et d’une diminution de la tension artérielle systolique. Ils peuvent être associés à des troubles digestifs. (Buysschaert, 2012; Dorosz et al., 2013; Talbert et al., 2013)