Les antalgiques opioïdes

En fonction de leur puissance antalgique, on distingue les opioïdes faibles utilisés pour les douleurs d'intensité modérées (palier 2 de l'OMS) et les opioïdes forts pour les douleurs modérées à fortes (palier 3 de l'OMS). Selon leur action sur les récepteurs opioïdes, ils sont classés en agonistes purs, agonistes partiels-antagonistes et agonistes-antagonistes. Leur emploi est fonction de leur durée d'action et leur demi-vie d'élimination. Ces constantes peuvent varier en fonction de l'âge, du terrain et des capacités de métabolisme et d'élimination du patient (29).

Tous les opioïdes ont les mêmes effets indésirables, ils sont beaucoup plus importants pour les opioïdes forts et peuvent entraîner, en cas de surdosage, une hypoventilation. Le patient doit être prévenu de leur apparition notamment des plus fréquents comme la constipation, les nausées et la somnolence (29).Certaines catégories de patients semblent plus exposées aux effets indésirables : les personnes âgées, les personnes ayant des troubles métaboliques (insuffisance rénale, insuffisance hépatique sévère, hypercalcémie et hypoprotidémie) et ceux traités par psychotrope. La survenue d'effets indésirables n'est pas synonyme de surdosage, quand il s’agit d’un myosis, signe d'imprégnation morphinique.

A l'exception de la constipation qui est pratiquement inévitable et qui doit être systématiquement prévenue, les autres effets indésirables, moins constants, tendent à disparaître dans les premiers jours ou premières semaines après l'instauration du traitement.

Les effets indésirables des opioïdes sont les suivants :

- La constipation, phénomène dose-dépendant, doit être constamment prévenue par des règles hygiéno-diététiques et des laxatifs de lest.

- Les nausées et les vomissements surviennent chez environ 40% des patients, essentiellement en début de traitement, plus importants aux faibles posologies et pouvant être induits ou aggravés par

une constipation. Dès leur apparition, un antiémétique sera prescrit pendant quelques jours (métoclopramide et dompéridone en première intention, puis halopéridone et chlorpromazine, les autres recours possibles sont les corticoïdes, ou la scopolamine).

- La somnolence apparaît le plus souvent lors de la phase de titration du traitement et disparaît ensuite en quelques jours. Le patient doit en être informé afin d'éviter les situations dangereuses notamment en cas de conduite automobile.

- Les troubles neuropsychiatriques comportent les troubles cognitifs « COMA » : pour troubles de la conscience, de l'orientation, de la mémoire et de l'attention ; les troubles du comportement de l'état d'anxiété à l'état d'agitation ; les troubles de la perception à type d'hallucination et de phénomènes oniriques ; les troubles de l'humeur de l'état dépressif à l'état d'exaltation. Les diagnostics différentiels doivent d'abord être recherchés avant de mettre en cause l'opioïde et de diminuer la posologie.

- Les myoclonies souvent en relation avec des posologies élevées d'opioïdes.

- Les effets respiratoires avec épaississement des sécrétions bronchiques, inhibition du réflexe de toux et histamino-libération sont à prendre en compte chez les patients asthmatiques et ou insuffisants respiratoires mais ne contre indiquent pas la prescription d'opioïde. La douleur étant un agoniste naturel des effets dépresseurs respiratoire des opioïdes, cet effet indésirable ne doit pas se rencontrer chez un patient évalué régulièrement et traité avec une posologie adaptée à sa douleur. En cas de survenue accidentelle d'une dépression respiratoire sévère (fréquence respiratoire à 8 par minute au moins) le traitement sera assuré principalement par l'injection de naloxone.

- La dysurie et la rétention urinaire sont plus fréquentes chez les personnes âgées et s'il existe une lésion de voisinage. Un sondage urinaire, la diminution de la posologie d'opioïde si le contrôle de la douleur le permet et / ou l'utilisation de néostigmine en l'absence d'obstacle urinaire, permettent en général de régler le problème.

le plan antalgique.

- Le prurit est rare après administration orale, il est le plus souvent limité à la face, aux ailes du nez et au torse. Un traitement par antihistaminique peut être proposé. En cas de prurit particulièrement rebelle le changement d'opioïde est la meilleure solution.

2.4.7.1.2.1. Les opioïdes agonistes faibles :

- La C odéine ou méthylmorphine est bien absorbée au niveau intestinal (70%). Par voie

orale, la codéine a une durée d'action d'environ 4 heures. Environ 10% des patients sont métaboliseurs lents de la codéine, celle-ci n'ayant aucune action chez eux et entre 1 à 10% des patients sont des métaboliseurs ultra-rapides et pour eux les effets indésirables de la codéine sont augmentés. La codéine peut se prescrire seule ou en association le plus souvent avec du paracétamol qui présente une cinétique d'action comparable à celle de la codéine. Sous forme de dihydrocodéine, elle est à libération prolongée permettant une administration toutes les 12 heures

- Le T ramadol a une double action, il est agoniste des récepteurs mu et a un effet monoaminergique central en inhibant la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ce mécanisme est impliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale avec un intérêt potentiel dans le traitement des douleurs neuropathiques. Sa demi-vie d’élimination est entre 5 à 7 heures. En cas d’insuffisance hépatique ou rénale sa demi-vie plasmatique peut doubler. Il ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Il existe un risque de convulsion avec les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs sélectif de la recapture de la sérotonine et avec les neuroleptiques par diminution du seuil épileptogène et un risque de syndrome sérotoninergiques avec tous les sérotoninergiques. La dose maximale est de 400 mg par jour. Deux formes, associées au paracétamol, ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM)

pour les douleurs modérées à intenses ne répondant aux antalgiques de palier 2 utilisés seuls.

2.4.7.1.2.2. Les opioïdes agonistes-antagonistes :

Par suite de leurs propriétés antagonistes, ces molécules ne doivent en aucun cas être associées aux agonistes purs ou être prescrites immédiatement après l'arrêt d'un traitement comportant de fortes doses de morphine, la survenue d'un syndrome de sevrage est alors probable.

- La N albuphine présente une activité kappa agoniste et mu antagoniste, lui conférant une

puissance antalgique quasi équivalente à la morphine. Administrable seulement par voie parentérale, l'analgésie induite par 10 mg dure, selon les sujets, 5 à 6 heures. Chez l'adulte, son activité antalgique et ses effets dépresseurs respiratoires n'augmentent plus au-delà de 30 mg alors que ses effets indésirables continuent de s'accroître. Sa tolérance hémodynamique et cardiaque est excellente, permettant de l'utiliser en urgence

- La B uprénorphine est un antagoniste partiel mu et kappa présentant une très forte affinité

pour les récepteurs mu, expliquant la faible efficacité, voire l'inefficacité, de la naloxone à supprimer les effets dépresseurs respiratoires en cas de surdosage. Pris par voie sublinguale, son délai d'action est de 15 à 60 minutes pour une activité durant de 6 à 8 heures. Des effets indésirables peuvent survenir dans les premiers jours, plus fréquemment qu'avec la morphine, mais ils s'estompent souvent au-delà de la première semaine d'administration. L’existence d’un effet plafond rend peu intéressante cette molécule puisque au-delà d’une dose, mal connue chez l’homme, les effets analgésiques n'augmentent plus.

2.4.7.1.2.3. Les opioïdes agonistes forts :

- La M orphine est l'un des deux opioïdes de palier 3 de l'OMS à être utilisé en première

intention (avec l'oxycodone) en relais des paliers 2. La morphine est rapidement résorbée après administration orale, avec une biodisponibilité de 30%, résultant d'une importante inactivation lors du premier passage hépatique. L'élimination de la morphine est retardée en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie de la morphine chez le sujet sans insuffisance hépatique ou rénale varie entre 2 et 4 heures. Par voie sous-cutanée et intramusculaire, la résorption est complète. Les effets antalgiques ont une durée d'action d'environ 4 heures. Cette courte durée d'action oblige à des administrations répétées intramusculaire (IM) ou sous-cutané (SC) ou per os (4 à 6 fois par jour) pouvant gêner le confort du patient. L'utilisation des formes orales doit être précoce en cas de douleurs résistantes aux traitements de paliers 1 et 2. En cas d'administration orale impossible, l'administration parentérale continue SC ou IV, avec antalgie autocontrôlée, est préférée surtout en cas de douleurs instables. Si après administration prolongée de morphine (quelques semaines ou mois), l'état clinique du patient ne justifie plus une telle prescription, la posologie de morphine doit alors être diminuée progressivement pour éviter la survenue d'un syndrome de sevrage. Il est exceptionnel que des patients traités au long cours par la morphine pour des douleurs intenses nociceptives deviennent dépendants de celle-ci.

- L ’O xycodone est un agoniste pur. Une partie de son action s'explique par la mise en jeu

des récepteurs delta. L'oxycodone et ses métabolites sont éliminés principalement par le rein. L'oxycodone est commercialisée sous forme injectable et orale en gélules à libération prolongée avec une durée d'action de 12 heures et sous forme de gélules à libération immédiate avec une durée d'action de 4 heures.

- L'Hydromorphone est un agoniste pur, actif sur les récepteurs mu et delta. L’élimination est rénale et fécale. Elle est disponible sous forme de gélules de 4, 8, 16 et 24 mg. La durée d'action de chaque gélule est de 12 heures. Les gélules peuvent être ouvertes car elles contiennent des granules à libération prolongée ; ces granules ne doivent pas être pilées. L'hydromorphone est indiquée dans "le traitement des douleurs intenses d'origine cancéreuse en cas de résistance ou d'intolérance à la morphine" (AMM).

- Le F entanyl transdermique est conditionné sous forme de patchs dosés à 12, 25, 50, 75 et

100 microgrammes/heure/3jours. Un patch est changé tous les trois jours. Le début d’activité commence 12 heures après l’application du patch. Lors d’une rotation d'opioïde, l’application du patch se fera au moment de la dernière prise du traitement précédent et plutôt le soir. La forme transdermique permet une délivrance systémique continue ; toutefois des modifications cutanées telles que sueurs, hyperthermie, irritation locale, peuvent augmenter l’absorption. Le patch ne doit être ni coupé, ni recollé. Il est utilisable pour des douleurs intenses stables sans paroxysmes, mais également lorsque la voie orale est impossible, du fait de vomissements rebelles au traitement correcteur, en cas d’occlusion, de malabsorption digestive ou en cas de polymédication orale gênante pour le patient. En cas de douleur instable on peut toujours associer des formes à libération immédiate. En cas de surdosage, le premier geste à faire est l'ablation du patch, puis l'injection d’une dose adaptée de Naloxone.

- La M éthadone, en France, est en principe réservée au traitement de substitution des addictions aux opioïdes, sous forme de sirop en récipient unidose de 5, 10, 20, 40 et 60 mg (AMM). Cependant, elle est utilisée, notamment dans les pays anglo-saxons, dans les douleurs mal soulagées par les autres opioïdes agonistes purs (à hautes doses) et/ou lorsqu’ils induisent trop d'effets indésirables.