LE TRANSCRIPTOME EN ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIOVASCULAIRE

1.1 Incidence des pathologies cardiovasculaires

Après avoir longtemps constitué la première cause de mortalité en France, les mala-dies cardiovasculaires sont passés aujourd'hui au deuxième rang après les tumeurs, grâce à l'importance des eorts de prévention réalisés et à l'amélioration des traitements. L'Ins-titut National de Veille Sanitaire estime en eet à environ 150 000 le nombre de décès par an en France dus aux maladies cardiovasculaires, soit près de 30% du nombre total de décès. Parmi ces décès, on compte en 2006 :

 39 000 décès liés à des cardiopathies ischémiques, soit 27% du nombre de décès total. Ces cardiopathies regroupent l'ensemble des dysfonctionnements résultant d'un arrêt ou d'une réduction de l'irrigation sanguine du muscle cardiaque.

 33 000 décès liés à des accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui peuvent être soit ischémiques (arrêt de l'oxygénation d'une partie du cerveau suite à l'obstruction d'un artère) soit hémorragiques (rupture d'un vaisseau sanguin.).

 21 000 décès liés à une insusance cardiaque.

Ces 3 types de pathologies qui représentent plus de 60% des pathologies cardiovasculaires sont principlament attribuables à l'athérosclérose et illustrent la réelle nécessité de déve-lopper des stratégies de prévention et de traitement de cette pathologie. Des eorts ont déjà été fait dans ce sens entraînant une réduction de 30% des décès cardio-vasculaires en 15 ans.

Les pathologies cardiovasculaires représentent également un enjeu au niveau mondial puisqu'elles totalisent à elles seules 16 millions de décès en 2002 soit près d'un quart des décès dans les pays membres de l'OMS. Une forte disparité existe toutefois entre pays du fait des diérences sociales, alimentaires et génétiques. On observe ainsi des incidences atteignant les 915 cas pour 100 000 habitants en Finlande contre 79 cas pour 100 000 habitants en Chine d'après le registres MONICA [12].

1.2 Etiologie et facteurs de risque de l'athérosclérose

Le vieillissement des artères ou athérosclérose s'accompagne le plus souvent d'un épais-sissement de la paroi artérielle, d'une accumulation de lipides et de tissus breux dans les couches supercielles du tissu artériel que sont l'intima et la média (Figure 2.1). Ce phénomène, observé pour la première fois en 1740 par le médecin allemand Krell, a fait l'objet de multiples descriptions (plaques osseuses, durcissement de la paroi artériel-le, endartérite déformante,. . . [14]) avant d'arriver à son acceptation actuelle présentée par l'OMS comme association variable de remaniement de la couche interne des artères [consistant] en une accumulation focale de graisses (les lipides), de glucides complexes (les sucres), de sang et de produits sanguins, de tissu breux et de dépôts calcaires. Le tout est accompagné de modications de la structure interne de l'artère.

1. LES PATHOLOGIES CARDIOVASCULAIRES

Figure 2.1  Les diérentes couches de la paroi artérielle. Source : Stevens & Lowe, 1997 [13]

1.2.1 Athérogénèse

Le développement et l'évolution de la plaque d'athérome sont le résultat d'un processus complexe qu'il est possible de décomposer en 11 étapes majeures proposées par Cohen en 1997 (Figure 2.2, [15]).

Dans un premier temps, des lipoprotéines basse densité (LDL en anglais) circulant dans le sang vont pénétrer dans l'intima (1) où elles seront oxydées (2). Cette oxydation a pour eet d'activer les cellules endothéliales pour permettre l'adhésion des monocytes à l'endothélium (3) et permettre le recrutement des monocytes dans l'intima et leur trans-formation en macrophages (4). Les macrophages vont ensuite se transformer en cellules spumeuses chargées en lipides qui constitueront le c÷ur de la plaque d'athérome (5). A ce stade, l'athérosclérose se manifeste sous la forme de légers renements le long de l'artère appelés stries lipidiques. Des cellules musculaires lisses (CML) de la média vont ensuite migrer vers l'intima (6) et sécréter collagènes, bres élastiques et protéoglycanes (7) qui auront pour eet de rendre la plaque d'athérome breuse et de faciliter l'accumulation de tissus conjonctif, de LDL, de CML et de cellules spumeuses (8). Les lipides accumulés forment alors un noyau lipidique extra-cellulaire (9), nalisant la constitution de la plaque d'athérome. Dès lors, deux scénarios sont possibles

 La lésion athérosclérotique peut se calcier et se solidier devenant alors plus résis-tante et paradoxalement moins dangereuse, car son impact sera limité à la réduction

CHAPITRE 2. LE TRANSCRIPTOME EN ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIOVASCULAIRE Paroi vasculaire LDL Lumière vasculaire Monocyte LDLox Macrophage Espace sous-endothélial Endothélium Cellule spumeuse Centre athéromateux CML Cellule spumeuse Thrombus 1 2 3 4 5 ⁶ 7 9 8 10 11

1. LES PATHOLOGIES CARDIOVASCULAIRES

de la lumière vasculaire2 et donc du ux sanguin.

 Alternativement, une ulcération de la lésion peut se produire (10) libérant au contact du sang le noyau athéromateux contenant des substances pro-coagulantes conduisant à une thrombose (11). Parallèlement la libération de cristaux de cholestérol peut également provoquer des embolies.

Plusieurs théories existent quant aux causes favorisant le développement de la plaque d'athérome. En 1860, Rudolf Virchow pose les bases des théories modernes en suggérant que l'accumulation de lipides dans la paroi artérielle peut être déclenchée par l'inam-mation des artères suite à une blessure initiale de l'artère ou à la présence d'agents pa-thogènes. Après avoir été écartée pendant plus d'un siècle, cette théorie a été confortée par les études anatomopathologiques faites depuis sur des échantillons de plaque d'athé-rome [16]. En eet, il est désormais admis que l'athérosclérose comporte une dimension inammatoire dont les LDL oxydés sont les déclencheurs les plus probables. Cette inam-mation, présente à tous les stades de l'athérosclérose, est le résultat d'un équilibre entre cytokines pro et anti-inammatoires. Cet équilibre inammatoire maintenu dans la plaque d'athérome est déterminant dans l'évolution de la maladie et ses complications [17,18] 1.2.2 Facteurs de risque environnementaux

En dehors de l'age et du sexe, l'athérosclérose a de nombreux facteurs de risque dont les principaux sont le tabagisme, la consommation d'aliments riches en graisses, le diabète, l'obésité et l'hypertension artérielle. A ces facteurs s'ajoutent d'autres facteurs moins importants tels que la sédentarité, le stress, les niveaux plasmatiques d'homocysteines, de LDL,. . .

Pour certains de ces facteurs, les mécanismes physiopathologiques ont été identiés  Le tabagisme augmente le risque d'infarctus en diminuant le taux de lipoprotéines

de hautes densité (HDL) au prot des LDL athérogènes et en favorisant l'apparition de radicaux libres oxydant les LDL.

 Les régimes riches en graisse, la sédentarité et l'obésité augmentent les taux lipi-diques sanguins et perturbent l'équilibre HDL/LDL-cholestérol ce qui favorise l'ap-parition de la plaque d'athérome.

 Une pression artérielle élevée favorise la rigidité artérielle, l'inammation des parois artérielles et le recrutement des monocytes dans la plaque d'athérome.

Malgré une connaissance avancée de la physiopathologie de l'athéorsclérose, une propor-tion importante de cas demeure d'étiologie inconnue.

CHAPITRE 2. LE TRANSCRIPTOME EN ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIOVASCULAIRE

1.2.3 Facteurs de risque génétiques

Aux facteurs de risque environnementaux s'ajoutent des facteurs de risque génétiques dont un certain nombre ont pu être identiés par des approches gènes candidats. Le ta-bleau 2.1 emprunté à Annert et al. [19] résume les principaux facteurs de risque génétiques initialement identiés par des approches gènes candidats et récemment conrmés par des GWAS

Gène Polymorphisme Risque relatif rapporté

Coronary heart disease

MTHFR C677T 1.14-1.21

Cholesterol ester transfer protein (CETP) TaqIB 0.78

Paraoxonase (PON1) Q192R 1.14-1.21

Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) T-786C 1.31

Prothrombin G20210A 1.21

APOB Ins/Del (DD) 1.30

Glycoprotein IIIa Pl(A2) 1.10

APOE e4/e4 1.42

ACE insertion/deletion DD 1.16-1.21 APOB SpIns/Del (DD), EcorI (AA) 1.19-1.73

PAI1 4G/5G 1.20

Fibrinogen β-chain G-455A 0.68

Endothelial nitric oxide Glu298Asp, Intron-4 1.31-1.34 Arterial ischemic events or overall cardiovascular disease

MTHFR C677T 1.20

Prothrombin G20210A 1.32

ACE insertion/deletion DD 1.22

Glycoprotein IIIa Pl(A2) 1.13

Factor V Leiden Arg506Gln 4.43

APOE e4/e4 Positive

Cerebrovascular disease

APOE e4/e4 1.11

MTHFR C677T 1.24-1.37

Factor V Leiden Arg506Gln 1.33

Prothrombin G20210A 1.44

ACE insertion/deletion DD 1.21

Tableau 2.1  Principaux gènes candidats associés à une prédisposition aux maladies cardiovasculaires et répliqués dans des GWAS : Seuls les polymorphismes présentant un risque relatif signicativement diérent de 1.00 dans des méta-analyses d'au moins 1000 sujets, publiées entre 2000 et 2007, sont rapportés. Lorsque plusieurs méta-analyses sont disponibles pour un même gène, le range de risque relatif est rapporté. Source : Annert et al. [19].

Parmi les gènes rapportés, on trouve :

 des gènes liés au métabolisme des lipides tels que les gènes codant pour les apolipo-protéines E et B (APOE, APOB) et la CETP (CholesterylEster Transfer Protein) ;

2. GHS ET CARDIOGENICS : ÉTUDE DU TRANSCRIPTOME À GRANDE ÉCHELLE

 des gènes intéragissant avec les LDL comme le récepteur aux LDL (LDLR) ou la paraoxonase impliquée dans l'oxydation des LDL ;

 des gènes aectant la pression artérielle comme le gène codant pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), ou la NO synthase endothéliale ;

 des gènes liés à la coagulation (prothrombine, glycoprotéine IIIa , Facteur V , bri-nogène) ;

 des gènes aectant les niveaux plasmatiques d'homocystéine (MTHFR).

A l'exception du facteur V Leiden, les risques relatifs associés aux facteurs génétiques sont modérés (de l'ordre 1.2 en moyenne). La diversité des mécanismes mis en évidence par ces loci illustre le caractère hautement multifactoriel des maladies cardiovasculaires.

2 GHS et Cardiogenics : Deux projets d'étude du