Le traitement chirurgical

La chirurgie est un élément clé dans le traitement des neuroblastomes. C’est l’élément capital du traitement des neuroblastomes localisés, car elle peut être le seul traitement nécessaire (61).

Les critères d’opérabilité ont été définis grâce à un important travail de coopération entre radiologues et chirurgiens pédiatres. La décision chirurgicale doit être prise après concertation des médecins oncologues, radiologues et les chirurgiens habitués à ce type de pathologie afin de s’assurer de l’absence de morbidité potentielle (61).

Dans les tumeurs inopérables initialement, la chirurgie sera faite après réduction du volume tumoral par chimiothérapie néo adjuvante qui permet d’augmenter les possibilités d’exérèse complète (111) et limiter les complications chirurgicales.

Dans les tumeurs métastatiques, la place de la chirurgie est controversée(112). Elle sera pratiquée secondairement après obtention d’une bonne régression des métastases (61).

Dans les neuroblastomes IVS où la chirurgie n’a qu’un rôle marginal (113), on peut comprendre qu’une tentative d’exérèse ne soit recommandée qu’en absence de risques opératoires majeurs.

L’objectif de l’intervention reste une exérèse complète, à mettre en balance avec les risques de complications et de séquelles post opératoires. La décision doit être prise dans le contexte global des autres éléments pronostiques (âge, biologie, localisation de la tumeur primitive), car à la différence des autres

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tumeurs embryonnaires, le neuroblastome possède la particularité histologique de pouvoir régresser ou subir une maturation (115), ainsi l’exérèse microscopiquement complète n’est pas toujours indispensable. Cette question se pose d’autant plus qu’il s’agit de tumeurs localisées, survenant chez des nourrissons où l’on connait la possibilité de régression ou de maturation spontanée de la tumeur.

Donc l’acte chirurgical est toujours soumis à une évaluation bénéfice/risque, et le principal risque induit par une chirurgie large d’un neuroblastome abdominal étendu est avant tout vasculaire, comme cette tumeur englobe généralement les gros vaisseaux, l’excision pose un problème technique important (116). Dans sa localisation surrénalienne bilatérale, le neuroblastome en plus du risque vasculaire, on a un risque de défaillance surrénalienne si une chirurgie radicale est effectuée ainsi plusieurs études plaident contre une approche chirurgicale agressive (18).

a. La technique chirurgicale

La technique chirurgicale utilisée est celle d’Edward kiely (116). Cette technique a été conçue pour minimiser les risques de lésion vasculaire et de parvenir à une élimination tumorale optimale.

* Principe de la technique : exposer les vaisseaux intéressés par la

tumeur, les disséquer pour enlever toute la tumeur.

* Base de la technique : les neuroblastomes n’envahissent pas la tunique média des vaisseaux sanguins. Donc plan de dissection entre la tumeur et la média en sous adventitiel.

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* Trois phases de la procédure : présentation du vaisseau, dégagement du vaisseau et enlèvement de la tumeur

La première phase consiste à exposer une partie de la paroi de chaque vaisseau qui traverse la tumeur, en continuité. Les vaisseaux sont ensuite dégagés circonférentiellement et mobilisés à partir de la tumeur, après quoi la tumeur peut être enlevée. Comme pour toute opération, ces phases ne sont pas distinctes au cours d’une opération longue.

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Repérage du bord inférieur de la tumeur, début de la dissection artérielle

Exérèse complète si tous les vaisseaux sont visibles et mobilisables sur toute leur circonférence

140 * Etapes de l’intervention chirurgicale :

 Mise en condition du patient : La chirurgie est réalisée sous anesthésie générale intubée avec surveillance de la pression artérielle et veineuse. Et mise en place d’une sonde urinaire. Au cours des 15 dernières années, l’anesthésie épidurale a été utilisée chez tous les patients qui n’ont pas une atteinte rachidienne.

 voie d’abord transversale sus ombilicale : Relativement de grandes incisions transversales sont requises en fonction de la taille de la

tumeur et l'accès nécessaire. Le colon est réfléchi en dedans. Sur le

coté gauche, la rate et le pancréas sont également mobilisés et tous les viscères sont placés dans un sac intestinal.

 Dissection, mobilisation et résection de la tumeur en bloc ou par

fragmentation.

La dissection est commencée de manière distale au dessous de la limite inférieure de la tumeur, Le chirurgien et chaque assistant prend l’adventice du vaisseau sanguin, celle là est ensuite incisée le long du milieu du vaisseau pour accéder au plan sous adventitiel. Ceci établit le plan de dissection pour le reste de la procédure ; puis la dissection avance de façon proximale, divisant la tumeur et l’adventice de la média.

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Figure 33 : l’excision chirurgicale complète du neuroblastome abdominal (Selon Edward Kiely)

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b. La chirurgie dans le neuroblastome surrénalien bilatéral

Dans notre série tous nos malades ont reçu une chimiothérapie première ; celle-ci a contribué à réduire les tumeurs surrénaliennes bilatérales chez tous les cas, à rendre opérable un cas, et à la mise en rémission des métastases chez les autres cas.

Quatre patients sur six, c'est-à-dire tous ceux qui ont achevé leur traitement (deux perdus de vue en début de chimiothérapie), ont eu une chirurgie surrénalienne : 1 surrénalectomie unilatérale et 3 surrénalectomies bilatérales subtotales avec une surrénalectomie totale de la plus grosse tumeur et énucléation ou résection partielle de la plus petite tumeur, donc une chirurgie conservatrice visant à préserver la fonction surrénalienne et éviter au malade la morbidité d’une insuffisance surrénalienne, ceci rejoint la littérature qui suggère que la préservation de la fonction surrénalienne est convenable et que la surrénalectomie bilatérale totale doit être limitée aux cas avec glandes irrécupérables, alors que la surrénalectomie unilatérale avec énucléation controlatérale ou résection partielle est une option acceptable (23,26,117].

Pedérivia et al (27) ont conclu que le neuroblastome bilatéral a un comportement exceptionnel, une amplification NMYC variable, des métastases répandues, et un taux de mortalité élevé, donc ils exigent des stratégies thérapeutiques adaptées individuellement basées sur la taille, l'étendue de la tumeur, et les marqueurs pronostiques. La surrénalectomie bilatérale est parfois inévitable, mais la surrénalectomie unilatérale avec énucléation controlatérale, résection partielle, ou la surveillance sont des alternatives valables (27).

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Pour Pages et al (18), la stratégie thérapeutique pour ce groupe particulier de tumeurs pourrait être similaire à celle utilisée pour le neuroblastome unilatérale, à l'exception de la chirurgie. Cependant, la faible incidence de rechute et le risque d'insuffisance surrénalienne si la chirurgie radicale est effectuée, plaident contre une approche chirurgicale agressive. Pour cet auteur le traitement des tumeurs bilatérales avec la même stratégie thérapeutique des tumeurs unilatérales a donné des résultats similaires en termes de survie (18).

Hiyama et al (23) recommandent l’excision chirurgicale conservatrice, car la plupart des neuroblastomes multifocaux ont un faible potentiel de malignité et ont généralement de bons pronostics. La surrénalectomie bilatérale totale n’est pas requise et qu’il faut tenter à préserver la fonction surrénalienne, avec un minimum d’envahissement (23).

Nos deux malades stades IVS avec un syndrome de Pepper ont été traités initialement par une chimiothérapie seule même en absence de signes de menace chez un cas. Alors que dans la littérature l’abstention initiale est une attitude thérapeutique employée classiquement dans les neuroblastomes IVS non menaçants, étant donné la possibilité de régression spontanée, et la chimiothérapie s’emploie secondairement en cas de progression tumorale ou de non opérabilité avant d’effectuer le geste chirurgicale. Les modalités chirurgicales utilisées dans le neuroblastome stade 4S (unilatérale et bilatérale), surtout chez les nourrissons, ne se sont pas clairement standardisées. En France et selon l’attitude recommandée par Suarez et al (118) et Martinez et al (119), il est habituel quand la résection est possible et ne comporte pas de risque vital, de réséquer la tumeur primitive dans les stades IVS afin d’éviter la récidive

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locale, mais cette attitude demeure controversée. En effet, selon Haas et al (120), Gluglielmi et al (113) et Nickerson et al (12), la résection de la tumeur primitive n’aurait pas d’influence sur la survie. Donc Pour certains auteurs, un résultat favorable semble être lié à la résection tumorale complète (100), tandis que pour d'autres, l'excision n’est pas considérée décisive (113). Comme le stade 4S peut régresser spontanément (12,100], nous suggérons que la surrénalectomie bilatérale dans la maladie 4S doit être évitée afin de prévenir l'insuffisance surrénalienne potentielle (121, 96, 13, 20). L'excision chirurgicale bilatérale primaire pourrait être évitée dans les tumeurs n’amplifiant pas NMYC étant donné la faible incidence de rechute locale avec leur résultat favorable (122).

Nos malades stade IV ont été traités par chimiothérapie première jusqu’à la rémission des métastases, suivie de la chirurgie. Ceci rejoint la littérature où l’exérèse de la tumeur primitive ne s’envisage qu’après avoir obtenu le contrôle des métastases. En outre, dans le neuroblastome stade 4, l’exérèse chirurgicale n’est pas un facteur pronostique majeur(112), inversement, la rémission complète des métastases reste l'un des principaux facteurs pronostiques (108.123). La balance bénéfice/risque doit être évaluée en fonction de l’âge de l’enfant et de la présence d’une amplification NMYC dans la tumeur. Hsu et al proposent que la résection complète ne soit pas réalisée à tout prix si la tumeur amplifie NMYC (124). Aussi le risque de récidive locale augmente en présence de NMYC amplifié et la radiothérapie du lit tumoral a été proposée pour prévenir la récidive locale (125).

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Donc dans les cas publiés des neuroblastomes bilatéraux, l’évolution des stades IV apparait beaucoup plus liée à la biologie de la tumeur qu’à la bilatéralité de l’exérèse (18.21.25) et l'excision bilatérale doit être évitée, sauf dans le cas des tumeurs amplifiant NMYC (18).

Il a été montré que la majorité des enfants avec un neuroblastome localisé de stades INSS 1 et 2 peuvent guérir par la chirurgie seule, et que la qualité de l’exérèse chirurgicale n’influence pas la survie (126.127). Ceci est vrai même pour les formes bilatérales (23).

Chez les enfants porteurs d’un neuroblastome plus avancé (même non métastatique) INSS 3 ou stade III d’Evans, toutes localisations comprises, le bénéfice d’une exérèse large a été évoqué (126). Dans les formes bilatérales, notre malade ainsi que le seul cas stade 3 publié dans la littérature (23), ont subi une chirurgie conservatrice avec surrénalectomie bilatérale subtotale et bons résultats (les deux cas sont vivants), donc la qualité de l’exérèse ne semblait pas avoir d’influence significative sur la survie.

Dans notre série 2 de nos 8 cas sont décédés, un cas stade 4S avec un syndrome de Pepper compliqué de détresse respiratoire, et l’autre cas avait plus d’un an avec une maladie stade 4. Un seul cas seulement a rechuté, il s’agit d’une récidive locale au niveau de la surrénal reséquée partiellement, nécessitant une surrénalectomie totale de la glande restante avec développement d’une insuffisance surrénalienne et la mise en route d’un traitement hormonal substitutif, ce cas a décédé.

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Dans la littérature il a été souligné que les neuroblastomes multifocales ont généralement des caractéristiques biologiques favorables et un bon pronostic(23). Toutefois, un nombre considérable de cas rapportés de tumeurs surrénaliennes bilatérales sont décédés de la maladie (21,128,129, 36,96), et certains avaient des métastases généralisées et particulièrement agressifs (130.36,25.96). Pederivia et al ont conclu que le pronostic de ce groupe particulier de neuroblastomes est incertain et que la mortalité est élevée (27).

Alors que Pages et al ont montré de bonnes survies globales (79% à 5 ans)

concluant que la majorité des neurblastomes bilatéraux ont un pronostic favorable, sauf ceux qui présentent des facteurs de risque, tels que l’amplification de NMYC(18).et que ces derniers sont comparables aux cas de neuroblastome unilatérale à haut risque avec les mêmes caractéristiques de mauvais pronostic.

Le pronostic des neuroblastomes surrénaliens bilatéraux avec un syndrome de Pepper est favorable du fait de l’âge inférieur à un an, de l’absence des métastases osseuses et d’une absence d’une amplification du gène NMYC dans la majorité des cas (20). Dans les cas rapportés dans la littérature, plusieurs nourrissons avec maladie stade 4S sont décédés rapidement après le diagnostic (96.18) ; ils avaient tous un syndrome de Pepper avec détresse respiratoire. Ceci rejoint notre cas avec syndrome de Pepper compliqué de détresse respiratoire, qui a décédé un mois après le diagnostic.

Dans les précédentes séries la rechute est trop faible, en effet 5 cas seulement ont rechuté parmi les cas publiés de neuroblastomes bilatéraux, 3 d’entre eux ont décédé (13.18). Pour le décès, la majorité des enfants décédés

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avaient des tumeurs qui amplifiaient NMYC (18.27.96). Malheureusement dans notre population, on n’a pas pu réaliser cet examen puisqu’on n’a pas cette facilité dans notre institution, aussi à cause de son coût élevé et le manque de moyens des familles.

La chirurgie radicale dans le neuroblastome surrénalien bilatéral est susceptible de produire des séquelles fonctionnelles importantes, notamment l’insuffisance surrénalienne.

Un seul cas dans notre série a développé une insuffisance surrénalienne après une surrénalectomie bilatérale totale effectuée en 2 temps et aucun de nos cas ayant subi une surrénalectomie bilatérale subtotale n’a eu cette morbidité. Dans la littérature, un cas sur les 4 ayant subi une surrénalectomie bilatérale totale a eu une insuffisance surrénalienne (121). Les 3 autres ont décédé quelques semaines après le diagnostic (21.27). Et 2 cas seulement sur les 13 qui ont eu une exérèse bilatérale subtotale ont développé cette insuffisance séquellaire nécessitant un traitement hormonal substitutif à long terme, ces 2 patients sont vivants(18).

Au total, nos résultats suggèrent que les neuroblastomes bilatéraux ont un

bon pronostic, et nos données montrent une excellente survie des enfants traités

pour un neuroblastome bilatéral métastatique en soulignent le risque de séquelles à long terme après une chirurgie radicale. L’efficacité de la stratégie reposant sur une chimiothérapie préopératoire suggère que la question de l’opérabilité doit être considérée très attentivement au diagnostic, plutôt que d’envisager une chirurgie d’emblé aux résultats parfois aléatoires et avec un risque de séquelles potentiellement lourdes. Considérant l’excellent pronostic

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des enfants en rémission complète ou partielle et la faible incidence de rechute, laisser un résidu postopératoire parait acceptable lorsqu’une morbidité importante semble nécessaire pour réussir une exérèse complète.

Et l’objectif de la chirurgie dans le neuroblastome surrénalien bilatéral est de tenter à préserver la fonction surrénalienne en utilisant une chirurgie conservatrice.

4. La chimiothérapie

La chimiothérapie est un traitement médicamenteux non spécifique entrainant la destruction des cellules tumorales mais également des cellules saines et par conséquent responsable d’effets indésirables importants chez le patient.

La chimiothérapie initiale reste capitale dans la stratégie de traitement du neuroblastome. En effet il s’agit d’une tumeur chimiosensible et 60% des patients ont des métastases au moment du diagnostic (132). Elle concerne tous les patients porteurs d’un neuroblastome métastatique ou localisé inextirpable(62).

A doses conventionnelles, elle permet l’amélioration des formes localisée et des formes métastatiques. Les drogues ayant montré leur efficacité sont : la vincristine, la cyclophosphamide, l’ifosfamide, le cisplatine, le carboplatine, la doxorubicine et les épipodophyllotoxines (étoposide et téniposide) (61). La majorité des protocoles de chimiothérapie en cours dans le monde associent ces substances et consistent en l’administration toutes les trois semaines d’une combinaison de deux ou trois de ces substances (61). Les principales

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associations utilisées actuellement sont : CO (cyclophosphamide et vincristine), CADO (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine), étoposide-carboplatine, étoposide-cisplatine (62).

A haute dose la chimiothérapie repose sur le concept « effet-dose » des agents alkylants, avec un lien étroit entre dose administrée et réponse tumorale. La toxicité limitante de ces agents est hématologique, ce qui conduit à la réalisation de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. Les drogues utilisées dans ces phases dites de consolidation sont: les agents alkylants (melphalan, busulfan, thiotepa), le carboplatine, le vépéside. On associe généralement 2 ou 3 drogues (busulfan-melphalan ou carboplatine-vépéside-melphalan) (61). Le bénéfice apporté par ces cures de chimiothérapie à haute dose est clairement démontré (133.107).

Pour les tumeurs inopérables d’emblée la chimiothérapie permet de réduire la taille et ainsi d’en faciliter l’ablation complète dans un second temps. En effet depuis la fin des années 1970, différents essais thérapeutiques ont montré qu’il est possible de guérir des patients présentant une tumeur inopérable grâce à une chimiothérapie conventionnelle associée à de la chirurgie (134). Cette chimiothérapie doit être réalisée avant la chirurgie, afin de la faciliter et de permettre une exérèse macroscopiquement complète, mais aussi afin de limiter les complications (135), améliorant ainsi le pronostic des enfants.

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Une chimiothérapie de type alternance de cures CADO et de cures VP16-Carboplatine ou VP16-cisplatine permet aux patients avec une tumeur inopérable au diagnostic et sans amplification N-MYC d’avoir un pronostic se rapprochant de celui des patients avec une tumeur opérable (111).

Dans le cas particulier des patients dont la tumeur amplifie NMYC, une intensification du traitement avec une chimiothérapie à haute dose et une irradiation locale est nécessaire pour un meilleur contrôle de la maladie (125).

Dans tous les cas, la chimiothérapie est utilisée dans le traitement préventif ou curatif des métastases (132). En effet pour les tumeurs métastatiques, la chirurgie est pratiquée secondairement, après qu’une régression des métastases a été obtenue par la chimiothérapie d’induction (61).

Dans la plupart des protocoles, notamment français, le traitement des stades IV des enfants âgés de plus de 1 an ou ayant une tumeur amplifiant NMYC consiste en une chimiothérapie conventionnelle d’induction, suivie d’une intensification thérapeutique par chimiothérapie à haute dose et greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (136.137) . Cette attitude thérapeutique permet d’augmenter la survie des patients, notamment lorsque le NMYC est amplifié (138). Une fois le traitement d’induction réalisé et si l’enfant est en rémission au niveau des métastases, le traitement de la tumeur primitive par chirurgie plus ou moins radiothérapie est envisagé. Dans notre série aucun de nos patients n’a reçu d’intensification thérapeutique, alors que 4 cas dans la littérature des neuroblastomes bilatéraux ont reçu ce schéma thérapeutique(18.25).

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Dans les stades IVS, les nourrissons avec un syndrome de Pepper menacés par des signes de compression mettant en jeu le pronostic vital, sont traités par chimiothérapie parfois associée à de la radiothérapie hépatique, dans notre série et dans la littérature (18.20.96). Ceci est l’attitude thérapeutique de référence (12.100.139.140). Dans les autres stades IVS, la chimiothérapie s’est employée secondairement, en cas de progression tumorale ou de non opérabilité avant d’effectuer le geste chirurgical (18.20.26.27)

Dans notre série la chimiothérapie conventionnelle d’induction a réduit le volume tumoral chez tous nos patients qui ont achevé leur traitement, ce qui a permit une chirurgie satisfaisante avec un minimum de risque, elle a rendu opérable un cas et a contribué à la mise en rémission des métastases indispensable à la chirurgie chez 3 de nos cas stade IV. Le protocole utilisé est une alternance CADO VP16-carboplatine ou VP16-cisplatine, et vu qu’on avait 2 neuroblastomes haut risque, le protocole Haut Risque Neuroblatome Maroc-2010 a été utilisé chez ces 2 cas prouvant ainsi son efficacité. Ce protocole comprend 5 cures : cisplatine- etoposide ; vincristine-cyclophosphamide-adriamycine ; ifosfamide-etoposide ; carboplatine-etoposide et cisplatine-carboplatine-etoposide. Notre cas stade IVS avec un syndrome de Pepper non menaçant a été traité par une chimiothérapie conventionnelle en première intention sans absentention thérapeutique première ; deux cas similaires sont rapportés dans la littérature (28.29).

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5. La radiothérapie :

a. Radiothérapie externe

Le neuroblastome est une tumeur radiosensible. Cependant la place de la radiothérapie dans la prise en charge actuelle des patients est à définir (61).

Le risque de séquelles chez l’enfant de moins de 5 ans (grande majorité traités pour neuroblastome) conditionne, pour une large part, les discussions autour du rapport bénéfice/risque de cet outil thérapeutique (132).

Longtemps utilisée pour améliorer le pronostic des formes localisées, l’utilisation de chimiothérapies, plus efficaces, en a limité considérablement les indications (111).

Dans les formes métastatiques, des études non randomisées ont montré le bénéfice de l’administration d’une radiothérapie sur le contrôle locale chez ces patients (141). Une irradiation locale de la tumeur primitive, soit avant intensification comme aux états unis, soit après, comme dans le protocole