Apport de la cytogénétique et la biologie moléculaire

En 1984, Shimada et coll. ont séparé l’histologie du neuroblastome en deux groupes, favorable et défavorable, selon le degré de différenciation neuroblastique, le contenu en stroma, l’index mitotique et l’âge au diagnostic.

La révision de la classification pathologique (International pathlogy classification system = INPC) réalisée en 1999, a confirmé la signification pronostique de ce partage (16). Le comportement agressif des tumeurs avec une histologie défavorable est fortement corrélé avec l’amplification de l’oncogène

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Le NMYC est un proto-oncogène localisé sur le bras court du chromosome 2, qui, dans le neuroblastome, peut être amplifié jusqu’à plusieurs centaines de copies de gène par cellule (16). L’amplification de cet oncogène de plus de 10 copies est fortement associée à une histologie défavorable, à un stade avancé de la pathologie, à un comportement tumoral agressif et à un risque élevé de rechute (82.83).

Cette anomalie génétique présente dans 20 à 25% des neuroblastomes (16) et considérée aujourd’hui comme le marqueur biologique de référence, est généralement associée à une tumeur métastatique, à un âge de 2 ans lors du diagnostic, et est corrélée avec un pronostic très défavorable en termes de survie (79.81).

Le statut de l’oncogène NMYC est devenu un facteur pronostique essentiel, décisionnel pour le traitement (16). Et une perspective d’avenir consistera à rechercher l’amplification de cet oncogène dans le sérum des patients, comme cela a déjà été prouvé (84.85).

Le contenu en ADN des cellules malignes joue un rôle pronostique surtout chez les enfants pendant leur première année de vie. Une hyperploïdie, le plus souvent une triploïdie (présence de trois copies de chaque chromosome) est essentiellement observée dans les neuroblastomes survenant chez les enfants de moins d’un an et d’évolution favorable, au contraire, la diploïdie des neuroblastomes dans la même tranche d’âge est associée à un pronostic défavorable (86). Le caractère diploïde ou tétraploïde des cellules du neuroblastome est également associé à une diminution de la survie et de la survie sans événement indépendamment de l’âge et du stade d’extension de la tumeur (87). Ce facteur pronostic est en partie corrélé à l’amplification de NMYC (86.87).

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Les anomalies génétiques telles que pertes et gains de certaines régions chromosomiques sont des manifestations fréquentes dans les tumeurs malignes. La perte d’une partie du bras court du chromosome 1, (del 1p), est souvent associée à des caractéristiques de haut risque du neuroblastome, telles qu’un âge avancé, une dissémination métastatique, une amplification de NMYC, et une issue défavorable (88.89). Le gain, ou surreprésentation, du bras long du chromosome 17 (17q gain) a été identifié comme l’altération génétique la plus fréquente du neuroblastome. Les gains du chromosome 17q, retrouvés dans 50 à 70% des tumeurs semblent être associés à un mauvais pronostic (90.91).

D’autres anomalies génétiques telles que des pertes au niveau 3p et 11q ont été récemment identifiées comme des facteurs pronostiques défavorables (91.92).

Anomalie chromosomique locus impliqué corrélation avec signification

L’amplification NMYC pronostique globale

17q+ 17q21-qter oui (directe) défavorable 1p- 1p36 oui (directe) défavorable 11q- 11q23 oui (inverse) défavorable 14q- 14q23-qter oui (inverse) incertaine

Tableau : Anomalies chromosomiques récurrentes observées dans les neuroblastomes

Les neurotrophines jouent un rôle critique pour le développement du système nerveux sympathique, notamment le nerve growth factor (NGF) et le brain derived neutrophic factor (BDNF). Ils se lient à la cellule par des récepteurs « Trk » de la famille des tyrosines kinases (61). Or l’expression de ces récepteurs aux neurotrophines « Trk » est perturbée dans le neuroblastome.

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Un niveau d’expression élevé de TrkA, récepteur du facteur de croissance nerveux ‘’NGF’’, est corrélé à l’absence d’amplification de NMYC et un pronostic favorable, alors que l’expression de TrkB, récépteur à une autre neutrophine, BDNF, est liée à l’amplification de NMYC et un pronostic défavorable (93.94).

CD44 est une molécule impliquée dans les interactions intercellulaires et entre cellule et matrice extracellulaire.

L’absence d’expression de CD44 est associée à un pronostic défavorable alors que son expression permet de définir un sous groupe de patients de pronostic favorable, même parmi les stades 3 et 4. Son expression est inversement corrélée à l’amplification de NMYC (77.93).

Quel est l’impact de l’identification de multiples facteurs de pronostic ? La mise en commun des facteurs isolés, étudiés de façon rétrospective et prospective dans différentes études cliniques américaines et européennes a permis de définir des groupes à risque et d’orienter la nature et l’intensité du traitement selon ces paramètres (91.92).

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Finalement, Lastowska et al, en 2001, décrivent 3 types de neuroblastomes (92):

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Dans notre série aucun de nos malades n’a recherché l’amplification de l’oncogène NMYC par défaut de réalisation du laboratoire et de son coût élevé. Alors que dans les cas de neuroblastomes bilatéraux rapportés dans la littérature, 6 tumeurs sur 30 documentées ont une amplification de cet oncogène, et tous sont décédés (18.27.96), y compris les tumeurs stade IV S. Dans une étude multicentrique impliquant 29 cas IVS, seulement 4 avaient une amplification MYCN et ont tous survécu (97) ; ceci peut s’expliquer par le petit nombre de ces tumeurs amplifiant MYCN et par la biologie particulière de la tumeur dans ce groupe d'âge (27).

Dans l’étude de pages et al (18), 2tumeurs sur 3 documentées étaient diploïdes et la délétion du 1p n’a jamais été retrouvée. Dans l’étude de Cunsolo et al (13) portée sur un cas, l’amplification du gène NMYC, la délétion du chromosome 1p, et les aberrations chromosomiques supplémentaires n’ont pas été observés, tandis qu’un niveau élevé d'expression du marqueur de prolifération Ki-67 et une copie supplémentaire du chromosome 7 ont été notés, ces auteurs ont conclu qu’une acquisition probable de nouvelles mutations ou des différences dans le modèle d'expression des gènes essentiels conduisant à un

phénotype plus agressif. Dans l’étude de Yanai et al (25) portée sur un cas, la

tumeur manquait d’amplification du gène NMYC mais elle était diploïde avec un faible niveau d’expression de TrKA. Dans l’étude de Kerdudo et al (20), porté sur 4 cas, l’oncogène NMYC n’était pas amplifié et la diploïdie a été noté dans un cas. Hiyama et al (23) dont l’étude est portée sur 4 cas de neuroblastomes bilatéraux, ont montré que toutes les tumeurs manquent d'amplification du gène N-MYC, 3 de ces tumeurs étaient triploïdes, et la délétion de 1p a été retrouvée dans un cas concluant que la plupart des neuroblastomes multifocales ont des caracteristiques biologiques favorables.

Autres anomalies génétiques peuvent être notées dans le neuroblastome bilatéral autres que celles citées. Maris et ses collègues, ils ont rapporté la preuve de la présence d'un locus de prédisposition héréditaire du neuroblastome bilatéral sur le chromosome 16p12-13 (45). Aussi des mutations du gène PHOX2B, ce qui est souvent vu dans le désordre d'hypoventilation congénitale centrale, ont été documentées (45).

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