LA RADIOTHERAPIE

Le CHS est considéré comme une tumeur relativement radio-résistante pour deux raisons. D’une part, les cellules du CHS prolifèrent lentement avec un taux de division cellulaire relativement bas, tandis que la radiothérapie agit sur les cellules en division (6). D’autre part, le CHS est une tumeur solide fortement hypoxique, c’est-à-dire avec une faible teneur en oxygène au niveau du tissu tumoral. Etant donné que l’oxygène est un radio-sensibilisateur, dont la présence est primordiale pour que les radiations ionisantes puissent exercer leur action cytotoxique via la formation d’espèces réactives, les cellules tumorales dans les zones hypoxiques se trouvent donc peu sensibles à l’irradiation (70) (cet aspect sera étayé dans le paragraphe 6.1.3.2. dédié aux

mécanismes de la radiorésistance).

Il n’existe pas, actuellement, de données suffisantes pour soutenir l’utilisation de la radiothérapie en routine. Toutefois, elle peut être envisagée dans deux situations :

¾ comme un traitement curatif après une résection incomplète, visant à atteindre un contrôle local maximal de la tumeur ;

¾ comme un traitement palliatif lorsque la résection est impossible ou jugée potentiellement associée à une morbidité importante (CHS avancé ou non opérable, ou CHS mésenchymateux potentiellement plus radiosensibles).

En ce qui concerne l’indication curative, la radiothérapie est indiquée dans le cas de CHS de haut grade, dédifférenciés ou mésenchymateux, peu favorables à une résection en bloc. Des doses supérieures à 60 Gy sont alors requises pour assurer un contrôle local de la tumeur. Cependant, l’application de cette dose avec une radiothérapie conventionnelle à base de photons hautement énergétiques est souvent impossible à proximité d’organes critiques, notamment de type neurologique, dans les cas de CHS de la base du crâne et du squelette axial. (6, 65)

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Dans une étude de van Maldegem et al. (68) sur une cohorte de 171 patients atteints d’un CHS conventionnel central non opérable, la radiothérapie apparaît comme une pratique courante dans la prise en charge de la maladie localement avancée, au sein des deux centres de référence étudiés. Il apparait qu’elle améliore la prise en charge en termes de survie. Les patients ayant reçu des cures de radiothérapie montrent une survie globale de 27% à 3 ans versus 8% pour ceux sans radiothérapie. Un bénéfice sur la survie, pour les patients ayant uniquement une atteinte locale sans métastases, a été démontré (p=0,0032).

Compte tenu des limites de la radiothérapie conventionnelle utilisant les photons, des modalités alternatives d’irradiation ont été évaluées, avec les techniques d’hadronthérapie, c’est- à-dire utilisant les hadrons (neutrons, protons et ions carbone).

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ª La protonthérapie consiste à traiter des tumeurs avec des faisceaux de protons accélérés et se présente comme une technique d’irradiation de précision réservée aux cas où les tumeurs se trouvent à proximité d'organes critiques et sensibles aux radiations. Cette technique repose, en effet, sur la propriété physique qu’ont certaines particules, dont le proton, de déposer le maximum d'énergie qui leur a été communiquée en fin de parcours, et ce contrairement aux photons dont l’énergie délivrée diminue progressivement en fonction de la profondeur de pénétration du rayonnement dans le corps, exposant ainsi les tissus sains avoisinants aux effets toxiques de l’irradiation. Le proton, suite à sa pénétration dans le tissu, voit son énergie s’accroître lentement au fur et à mesure qu'il se ralentit pour augmenter de façon notable très peu avant de s'arrêter. Connue sous le nom du « pic de Bragg », la dose délivrée en fin de parcours est donc la plus élevée, épargnant ainsi les tissus sains des effets délétères de l’irradiation. Cependant, il est nécessaire d’étaler ce pic sur la largeur de la tumeur, car il est trop fin pour irradier toute une tumeur, on parle du « pic de Bragg étalé » (71, 72) (Figure 16).

Figure 16: Principe de la protonthérapie (SOBP : Spread-out Bragg Peak) (72)

Cette technique s'est avérée bénéfique en complément de la chirurgie chez des patients se présentant avec des CHS de la base du crâne et du squelette axial partiellement opérables. Des taux de contrôle local variant de 85% et 100% avec des protocoles mixtes photon-proton ou

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protons seuls, avec des effets indésirables limités ont été rapportés dans plusieurs études (73-75). Pour exemple, Munzenreider et al. (76), dans leur étude portant sur 229 patients atteints de CHS de la base du crâne, rapportent des résultats meilleurs que ceux de la littérature pour une combinaison de radiothérapie conventionnelle et de protonthérapie avec un contrôle local, à 10 ans, atteint chez 92% des patients. Une étude clinique de phase II, utilisant la protonthérapie est actuellement en cours sur des CHS localisés au niveau du crâne (NCT00496522).

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ª La radiothérapie avec des ions carbone représente une autre modalité attrayante d’irradiation, combinant les avantages physiques des protons avec une activité radiobiologique plus élevée. Shulz-Ertner et al. (77) ont démontré l’intérêt de cette carbonethérapie en termes d’efficacité et de sécurité chez 54 patients traités entre 1998 et 2005 pour des CHS de la base du crâne, avec une tumeur résiduelle après la chirurgie. Avec un suivi médian sur 33 mois, les taux de contrôle local ont été de 96% et 90% à 3 et 4 ans, respectivement avec une survie globale de 98 % à 5 ans. Une autre étude plus récente avec un suivi à 10 ans, a permis de confirmer l’intérêt de cette thérapie dans le cas de CHS de la base du crâne avec une amélioration de la survie globale des patients (OS supérieure à 90 % à 10 ans). En outre, la toxicité tardive de grade 3 de ce protocole combiné était plus faible, comparé à la radiothérapie protonique (78).

ª D’autres particules de type ions d’hélium ou néon ont été utilisées et conduisent à un taux de contrôle local de 78% sur 5 ans, comme ceci a été décrit par Castro et al. (79). Une étude prospective de phase III évaluant l’efficacité de la carbone thérapie versus la protonthérapie sur des CHS localisés au niveau du crâne est actuellement en cours de recrutement (NCT01182753).

Le traitement palliatif, quant à lui, s’adresse à des patients atteints de CHS inopérables, douloureux, particulièrement le CHS mésenchymateux qui est, par ailleurs, plus radiosensible (6). Des preuves limitées provenant de séries assez anciennes suggèrent un bénéfice de la radiothérapie conventionnelle. Une stabilisation de la maladie a pu être atteinte dans la série de Mc Naney et al. (80) sur des patients traités par la radiothérapie seule avec des doses comprises entre 40 et 70 Gy avec un suivi médian sur 53 mois. Des données de l’Hôpital Princess Margaret au Canada (81) supportent l’observation que la radiothérapie conventionnelle permet, parfois, un contrôle local de la tumeur et un soulagement de la douleur.