LA CHIMIOTHERAPIE

La résistance des tumeurs à la chimiothérapie est la résultante de changements moléculaires observés dans les cellules cancéreuses et de la nature du microenvironnement tumoral. Dans le CHS, les mécanismes responsables de la chimiorésistance ne sont pas totalement élucidés. Plusieurs caractéristiques phénotypiques de la tumeur y participent.

¾ L’accès des anti-cancéreux jusqu’à leurs cibles peut être entravé par une abondante MEC cartilagineuse dense mais aussi avasculaire. La quantité d’agents cytotoxiques acheminés par la circulation sanguine vers le tissu cartilagineux, est faible et donc insuffisante pour

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exercer une action cytotoxique. Ces agents doivent, en plus, diffuser sur une distance de plusieurs millimètres avant d’atteindre les chondrocytes tumoraux cibles (6).

¾

¾ Le faible potentiel prolifératif des cellules du CHS conduit à une faible sensibilité de cette tumeur à la majorité des agents de chimiothérapie conventionnelle agissant sur les cellules en division (6).

¾ L’expression de la glycoprotéine P (Permeability-GlycoProtein) par les cellules du CHS pourrait également avoir un rôle dans la chimiorésistance. Cette protéine, codée par le gène de la multi-résistance aux médicaments (Multi Drug Resistance, MDR-1) est une pompe ATP-dépendante, présente au niveau membranaire et qui permet d’excréter de petites molécules comme celles utilisées en chimiothérapie (82).

¾ La niche osseuse, qui contribue à la survie et à la prolifération des cellules souches tumorales du CHS, a été aussi bien identifiée comme un paramètre majeur régulant le processus métastatique et un sanctuaire responsable de la résistance aux agents anti- cancéreux. Dans ce cas, le phénomène est médié par des facteurs solubles tels que des cytokines et des molécules d’adhésion, responsables d’une résistance de novo (32).

¾ Enfin, l’hypoxie tumorale, une caractéristique commune des tumeurs solides, est responsable pour une large part de la chimiorésistance du CHS, où ce phénomène est particulièrement exacerbé. Une faible teneur en oxygène déclenche, en effet, une cascade de réponses cellulaire et moléculaires, qui concourent toutes à un phénotype chimiorésistant (cet aspect sera étayé dans le paragraphe 6.1.3.1. dédié aux mécanismes

de la chimiorésistance du tissu tumoral hypoxique).

Traditionnellement, la chimiothérapie a été toujours considérée comme peu efficace pour le traitement du CHS. Le nombre de cas relativement limité, l’absence de séries prospectives et homogènes (avec inclusion de patients présentant une grande variabilité en termes de grade histologique, central ou périphérique, conventionnel, dédifférencié, mésenchymateux ou à cellules claires) limitent la valeur significative des études cliniques sur de nouvelles approches de chimiothérapie (69, 83, 84).

Les types histologiques conventionnel et non conventionnel à cellules claires sont généralement considérés comme chimio-réfractaires (6). Quelques études cliniques ou des descriptions de cas sporadiques rapportent, tout de même, une réponse à des protocoles de chimiothérapie. Celle-ci semble avoir un rôle notamment en cas de récidive locale rapide et agressive, ou dans les cas à fort potentiel métastasique (65). Devant les situations de CHS avancé de haut grade, et en l’absence d’autres options thérapeutiques, ce sont les protocoles de chimiothérapie indiqués dans les ostéosarcomes de haut grade (à base d’anthracyclines) qui sont utilisés (84). La réponse, évaluée selon les critères RECIST (Response evaluation criteria in solid

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claires selon la série rétrospective d’Italiano et al. (85)). Dans un essai de phase II (NCT00073983), une chimiothérapie associant la gemcitabine et le docétaxel (à J1 et J8 pendant 15 cycles de 21 jours, avec une évaluation tous les 2 cycles puis tous les 4 cycles) chez des patients atteints de CHS avancés a permis une stabilisation de la maladie dans 14% des cas (86). Provenzano et al. (69) ont également décrit une régression de la tumeur et une amélioration symptomatique après un traitement à base de gemcitabine chez un patient atteint d’un CHS conventionnel périphérique secondaire métastatique suivi sur 18 mois. Cette thérapie avait été proposée en seconde ligne après l’échec d’autres agents de chimiothérapie (doxorubicine/ifosfamide, ifosfamide à forte dose, cisplatine/étoposide). La cohorte rétrospective de van Maldegem et al. (68) menée auprès de deux grands centres européens pour le traitement des cancers osseux, rapporte, elle aussi, une amélioration significative de la survie (26% à 3 ans versus 8%, p=0,05), avec une survie globale de 20 mois versus 15 mois, et ce chez des patients atteints de CHS conventionnel avancé inopérable (grades 2 et 3) y compris métastatique, traités par la doxorubicine (ou encore l’imatinib ou le sirolimus).

Concernant le type histologique mésenchymateux de haut grade, il est plutôt considéré comme chimiosensible. Une chimiothérapie adjuvante à base de doxorubicine, à l’instar des autres sarcomes osseux, semble avoir un rôle positif. Par ailleurs, une réponse positive à des protocoles de chimiothérapie utilisés dans le cas du sarcome d’Ewing (VIDE : Vincristine-Ifosfamide- Doxorubicine-Etoposide ou VDC/IE : Vincristine-Doxorubicine-Cyclophosphamide et Ifosfamide- Etoposide) a été rapportée dans la série de Dantonello et al. (87) ou encore à des combinaisons à base d’anthracyclines (31% de réponse selon les critères RECIST dans la série d’Italiano et al. (85)). L’étude de Cesari et al. (88) confirme encore ce caractère de chimiosensibilité du CHS mésenchymateux : les patients en rémission complète après chirurgie et bénéficiant d’une chimiothérapie adjuvante avaient atteint une survie à 10 ans sans progression de la maladie dans 76 % des cas, versus 10% uniquement en l’absence de chimiothérapie.

Devant un CHS mésenchymateux métastatique, une chimiothérapie palliative doit être envisagée

(6, 65).

Notons aussi que les tumeurs mésenchymateuses avec un pourcentage élevé de petites cellules et un contenu cartilagineux limité sont considérées comme les plus sensibles à la chimiothérapie et la radiothérapie, comme pour les autres sarcomes à petites cellules (89).

Enfin, une étude clinique de phase II (JapicCTI-121850) menée en 2016 a montré que le CHS mésenchymateux répond à la trabectedine, un anti-cancéreux d’origine marine approuvé en 2007 en Europe pour le traitement de 2ème _{et 3}ème _{ligne des sarcomes avancés des tissus mous (90), et}

ce en comparaison avec un groupe placebo ayant reçu les meilleurs soins palliatifs (best supportive

care). La survie sans progression de la maladie était de 12,5 mois pour le groupe traité versus 1

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PRONOSTIC DE LA MALADIE