La résistance à l’insuline

La résistance à l’insuline décrit l’incapacité de régulation du glucose par l’insuline,

avec baisse de l’utilisation tissulaire, inhibition de la lipolyse, et de la gluconéogenèse. Elle

résulte souvent d’une hyperinsulinémie (cf : résistance du tissu musculaire), entraîne des

conséquences différentes selon le tissu dans lequel elle est présente. En ce qui a trait au

métabolisme glucidique, la résistance à l’insuline est associée avec des anomalies du transport

transmembranaire de glucose au muscle squelettique.^125,126 Au niveau du foie, elle se

manifeste par l’augmentation de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse.^127,128 La résistance

à l’insuline de ces tissus engendre une hyperglycémie et une hyperinsulinémie compensatoire.

A l’instar de l’obésité viscérale, la résistance à l’insuline influence aussi le

métabolisme lipidique. En temps normal, l’insuline inhibe la lipolyse du tissu adipeux.¹²⁹ Au

contraire, en état de résistance à l’insuline, la concentration plasmatique d’acides gras libres

peut être augmentée en raison d’une lipolyse accélérée.^129,130

FIGURE II.13. Mécanismes physiopathologiques de l’insulino-résistance ou d’hyperinsulinémie sous forme

de « parapluie » qui aboutissent au développement des morbidités cardiovasculaires. L’insulino-résistance est

principalement influencée par les facteurs génétiques et environnementaux. HDL-c : cholesterol high-density

lipoprotein; LDL-c : cholesterol low-density lipoprotein ; PAI-1 : plasminogen-activator inhibitor–1 ; SNS :

sympathetic nervous system. D’après Zavaroni et collègues, 1992.

Le premier, Randle¹³² a proposé dès 1963, l’existence d’un « cycle glucose–acides

gras ». Ce modèle souligne l’existence d’une compétition au niveau cellulaire des différents

substrats, glucose d’une part, acides gras d’autre part ; qui explique l’étroite dépendance des

métabolismes des deux principaux substrats énergétiques du système oxydatif.

L’augmentation des acides gras libres plasmatiques s’accompagne d’une diminution de

l’utilisation cellulaire du glucose. Il faut noter qu’à l’inverse, l’élévation des concentrations de

glucose exerce un effet inhibiteur sur l’oxydation des acides gras libres. Les effets inhibiteurs

des substrats lipidiques (acides gras et corps cétoniques) sur la disponibilité et l’oxydation du

Facteurs

génétiques

Facteurs

environnementaux

Obésité

Style de vie

sédentaire

Autres

Insulino-résistance

Hyperinsulinémie

Hyperfibrinogénémie

PAI-1

Hypertriglycéridémie

HDL-c

LDL-c (faibles et denses)

Lipidémie postprandiale

Intolérance au

glucose

Hypertension

Acide

urique

Réabsorption du

sodium rénal

L’activité du SNS

Fréquence

cardiaque

Inflammation

Dysfonction

endothéliale

Maladies cardiovasculaires

induisant ainsi une insulino-résistance, sont moins clairs. Randle a suggéré que

l’augmentation de l’oxydation lipidique, liée à un afflux plus important d’acides gras libres,

était à l’origine d’une augmentation de l’acétyl-coA et du NADH-oxydases

intra-mitochondrial conduisant à une inhibition de la phosphofructokinase et de l’hexokinase II, et

de façon ultime à une diminution de la captation de glucose, qui explique que le métabolisme

non oxydatif du glucose soit également diminué.

Si l’effet des acides gras libres sur le métabolisme musculaire du glucose n’est pas

remis en cause, d’autres mécanismes expliquant l’effet des acides gras libres sur le transport

du glucose ont depuis été évoqués. L’augmentation de la concentration intracellulaire en

acides gras pourrait activer les cascades sérine kinase induisant une diminution de la forme

phosphorylée de l’IRS-1 (insulin receptor substrat-1) et donc de l’activité de la PI3-kinase

(phosphatidylinositol-3 kinase) puis de la cascade de réactions initiée par l’insuline.^133,134

Les acides gras libres pourraient également inhiber directement la transcription,

l’incorporation dans les membranes cellulaires et l’expression du GLUT4, principal

transporteur du glucose.

Des études ont également montré que l’hyperinsulinémie était associée à une

augmentation de la lipogenèse de novo,¹³⁵ suggérant ainsi un mécanisme par lequel

l’hyperinsulinémie chronique observée en état de résistance à l’insuline pourrait contribuer à

la surproduction de triglycérides et de VLDL-cholestérol. Finalement, la résistance à

l’insuline serait aussi accompagnée d’un catabolisme ralenti des lipoprotéines riches en

triglycérides, en raison d’une diminution des concentrations de lipases lipoprotéiques dans les

tissus périphériques, particulièrement au niveau du tissu adipeux.¹³⁶ Ensemble, ces altérations

métaboliques favorisent l’augmentation des concentrations plasmatiques de triglycérides,

mais également la diminution des concentrations plasmatiques de HDL-c et la formation de

lipoprotéines de faibles densités (LDL-c ) athérogènes petites et denses.

La présence de l’insulino-résistance au niveau du foie, du muscle et du tissu adipeux

est également associée à une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires

et à une déficience en cytokines anti-inflammatoires.¹³⁷ D’autre part, certaines cytokines,

notamment le TNF-α, peuvent causer la résistance à l’insuline en modifiant l’activité

enzymatique nécessaire au bon fonctionnement de la signalisation intracellulaire de

l’insuline.¹³⁸ Une autre cytokine, l’adiponectine aurait plutôt un rôle insulinosensibilisateur.¹³⁹

Quel est donc l’élément déclencheur du lien causal entre la résistance à l’insuline et

l’inflammation ? L’état actuel des connaissances suggère que la présence d’obésité, et plus

particulièrement l’accumulation excessive du tissu adipeux viscéral qui est associée à une

augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, pourrait être en grande partie

responsable de cette association.⁴⁸ Or l’hypothèse selon laquelle un état de surconsommation

énergétique constant ou des habitudes alimentaires de piètre qualité représenteraient la cause

commune sous-jacente au développement de l’insulino-résistance, de l’obésité et d’un état

pro-inflammatoire chez des individus génétiquement prédisposés, pourrait constituer une piste

de recherche intéressante.

Finalement il existe également un lien entre l’insulino-résistance et l’hypertension.

L’effet vasodilatateur de l’insuline serait inhibé. Tel que mentionné précédemment pour

l’obésité, l’augmentation des concentrations plasmatiques d’acides gras libres en état de

résistance à l’insuline aurait un effet vasoconstricteur contribuant à favoriser la réabsorption

de sodium, la stimulation de l’activité du système nerveux sympathique et donc

l’hypertension artérielle.¹⁴⁰ Certains auteurs suggèrent toutefois que la contribution de la

résistance à l’insuline au développement de l’hypertension liée au MetS serait relativement

mineure comparativement à celle de l’obésité.¹⁴¹