Etat-proinflammatoire

II.2.4.12. Etat-proinflammatoire

II.2.4.12.1. Mise en évidence

Les résultats d’études récentes ont contribué à souligner l’importance d’un état

inflammatoire chronique en tant que composante critique dans l’étiologie des MCV et du

diabète de type 2.¹⁵⁹ A la lumière de ces observations, certains chercheurs ont suggéré que

l’inflammation, mesurée par des concentrations plasmatiques élevées de molécules

pro-inflammatoires ou par des concentrations plasmatiques faibles de molécules

anti-inflammatoires devrait non seulement s’ajouter aux paramètres définissant le MetS,^31,160 mais

pourrait même se retrouver parmi les facteurs les plus susceptibles d’être à son

origine.^137,161,162

II.2.4.12.2. Protéine C-réactive (CRP)

La CRP est une protéine clé de la phase aiguë de l’inflammation, sa concentration

augmentant dans les processus inflammatoires.¹⁶³ La production hépatique de CRP est

stimulée par L’IL-6, une cytokine proinflammatoire sécrétée par de nombreuses cellules

notamment les macrophages et les lymphocytes, mais également par les adipocytes.¹⁰⁰ Dans

un intervalle de valeurs dites normales, reflétant ainsi l’absence de processus inflammatoires

aigu, la présence de concentrations plasmatiques élevées de CRP est un marqueur clinique

d’un état inflammatoire chronique, mais aussi d’un risque cardiovasculaire élevé. En effet, des

concentrations élevées de CRP ont été associées à un risque accru d’événements coronariens

chez des individus en bonne santé,¹⁶⁴ mais également chez des patients ayant déjà présenté un

infarctus du myocarde.¹⁶⁵ Certaines études suggèrent aussi que la mesure des concentrations

plasmatiques de CRP pourrait améliorer la prédiction du risque d’infarctus du myocarde en

supplément des facteurs de risque traditionnels.¹⁶⁶

Récemment, certains marqueurs inflammatoires dont la CRP ont été associés à un

ensemble de complications caractéristiques du MetS notamment à l’obésité viscérale, à

l’hyperinsulinémie, à des concentrations élevées de triglycérides et faibles de HDL-c et à la

présence de petites particules de LDL-cdenses.^101,167 Plusieurs études ont également indiqué

que la présence de concentrations plasmatiques élevées de CRP prédisait le risque de

développer le MetS. Les résultats d’une étude prospective, le Mexico City Diabetes Study, ont

montré que parmi un échantillon de 729 femmes, celles qui avaient des concentrations

plasmatiques de CRP élevées au début de l’étude avaient un risque quatre fois plus élevé de

développer le MetS au cours d’une période de suivi de 6 ans. Cette association n’était

toutefois pas significative parmi les hommes.¹⁶⁸ L’Insulin Resistance Atherosclerosis Study

(IRAS) a montré une relation linéaire de la CRP et de la fréquence de dyslipidémie, de la

résistance à l’insuline, d’hypertension et d’adiposité chez des individus non diabétiques et non

coronariens.¹⁶⁹ Ces résultats ont été confirmés par d’autres études.¹⁷⁰ Lors de l’étude de

prévention primaire West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), la présence

concomittante de concentrations plasmatiques de CRP > 3 mg/l et de MetS était associée à un

risque plus élevé d’événements coronariens comparativement aux individus sans MetS et avec

des concentrations plasmatiques de CRP < 3 mg/l.

L’étude NHANES notamment montre que les sujets présentant un MetS ont des

valeurs plus élevées de différents marqueurs de l’inflammation comme la CRP, le fibrinogène

ou les leukocytes.¹⁷¹ Chez l’adolescent, quelques études récentes ont également montré une

association des valeurs de CRP, IL-6, et de TNF-α avec le surpoids, un HDL-cholestérol bas

et une pression artérielle élevée.^172-175 De nombreuses études épidémiologiques et

expérimentales suggèrent que cet état pro-inflammatoire est un des éléments faisant le lien

entre le MetS, l’athérogénèse et le risque cardiovasculaire. Au sein de ce syndrome

inflammatoire un rôle clé serait joué par l’IL-6 et le TNF-α.¹⁷⁶

II.2.4.12.3. IL-6 et TNF-α

L’IL-6 existe sous différentes formes glycosylées, dont le poids moléculaire varie de

22 à 27 kDa. Il est sécrété par de nombreuses cellules, essentiellement les macrophages et les

lymphocytes mais aussi l’adipocyte. L’IL-6 stimule la production hépatique de CRP sous

l’influence du TNF-α ainsi que celle d’autres protéines inflammatoires comme IL-1. Parmi

l’ensemble des cytokines, IL-6 jouerait un rôle central dans l’inflammation.

Le TNF-α est une protéine transmembranaire de 26 kDa qui donne par clivage une

protéine biologiquement active de 17 kDa. Il est sécrété par les macrophages et les

adipocytes.^177,178

Au delà de leurs effets dans le processus inflammatoire, de nombreuses données

suggèrent que l’IL-6 et le TNF-α joueraient un rôle dans l’insulino-résistance, l’état de

pro-thrombose et le risque cardiovasculaire associés au MetS.

II.2.5. Combinaisons des risques cardiovasculaires

II.2.5.1. Insulino-résistance et inflammation

L’IL-6 favoriserait la sécrétion hépatique de VLDL-c et modifierait la sensibilité à

l’insuline par interaction des SOCs (Suppressor Of Cytokine signaling) avec le récepteur de

l’insuline.^90,177,179

Le TNF-α réduirait l’autophosphorylation du récepteur de l’insuline, inhibant ainsi la

phosphorylation d’IRS-1 et induisant la phosphorylation de la sérine d’IRS-1 puis empêchant

la transmission du signal initié par l’insuline. Il pourrait aussi diminuer l’expression du

transporteur GLUT4 du glucose.^90,179,180 Il faut toutefois noter que si un traitement

neutralisant les récepteurs solubles du TNF-α améliore la sensibilité à l’insuline chez le Rat,

cet effet n’a pas été retrouvé chez l’Humain. Une étude récente a cependant montré que des

Rats obèses knock-out pour le TNF-α où ses récepteurs avaient une sensibilité à l’insuline

plus élevée.¹⁷⁸

FIGURE II.15. Rôle inhibiteur du TNF-α sur l’action de l’insuline d’après J. Girard, 1998

TNFα

Insuline

Tyr-P

IRS-1

Effets biologiques

Tyr-P Tyr-P

Sphingomyélinase

Céramides

PKC