Classe 3 : L’Arf6
6. Les fonctions du neutrophile
6.3.2 La phagocytose via l’activation des récepteurs du complément
Après le FcγR, c’est le récepteur du complément CR3 qui est le plus souvent étudié dans le mécanisme de la phagocytose [492]. Le CR3 est l’intégrine β2 Mac-1 qui est activée à la suite de la reconnaissance du pathogène opsonisé par le complément [492]. La structure et l’activation de Mac-1 sont détaillées dans la section activation des β2 intégrines.
La grande différence entre les deux types de récepteurs (FcγR et Mac-1) est que les intégrines Mac-1 nécessitent une activation de la cellule pour qu’elles prennent une conformation active induite par une signalisation Inside-out [492]. La phagocytose médiée par Mac-1 ou par les FcγR implique la polymérisation de l'actine qui est induite par Arp2 / 3, cependant la signalisation en aval de ce processus reste incertaine [502]. Il est admis que les voies de signalisation induites par Mac-1 et FcγR sont différentes. En effet, lors de la phagocytose médiée par la FcγR la participation de Cdc42 à la dynamique de l'actine et de
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Rac1 / 2 et à la production de la F-actine sont nécessaires. Cependant Cdc42 ne semble pas être impliqué dans la phagocytose du CR3 alors que la GTPase RhoA y est absolument nécessaire [503-507]. La GTPase Arf6 est présente au niveau des phagosomes et joue un rôle important dans la phagocytose FcγR dépendante dans les macrophages. D’autres récepteurs impliqués dans la phagocytose tels que Dectin-1 ne seront pas traités dans cette introduction par souci de clarté.
L’apoptose du PMN dans l’homéostasie
L’apoptose est un processus programmé de mort cellulaire qui permet à l’organisme de se débarrasser des cellules inutiles. Physiologiquement, l’apoptose est un processus bien ordonné qui commence par une condensation du noyau, une fragmentation cellulaire et finalement la formation de corps apoptotiques qui seront par la suite phagocytés par les macrophages. On retrouve ce processus physiologique aussi bien lors de la régulation de la réponse immunitaire, que lors du développement embryonnaire. L’apoptose est associée à de nombreuses pathologies telle que la déplétion des CD4 associée au syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) chez l'humain, ou bien à une résistance cellulaire à l’apoptose, comme le cancer ou les maladies auto-immunes. Il est très important de comprendre les mécanismes contrôlant l’activation et l’inhibition de l’apoptose dans le maintien de l’homéostasie.
Au niveau du site inflammatoire, une fois le pathogène éliminé, les PMNs subissent une apoptose spontanée pour réajuster leur nombre à un niveau basal. Ce processus est préalable à la résolution de l’inflammation et au retour à l’homéostasie [37, 38]. Ce processus a donc un rôle anti-inflammatoire [37, 38, 508]. Les PMNs apoptotiques sécrètent des facteurs extracellulaires appelés « le signal trouve moi » afin d’attirer les phagocytes. Parmi ces facteurs, on retrouve la lysophosphatidylcholine (LPC) ou la sphingosine 1-phosphate (S1P) [509, 510]. D’autre part, ces PMNs expriment des signaux qui induisent la phagocytose appelés « le signal mange-moi ». Ces derniers sont des marqueurs pouvant être des molécules exposées de novo à la membrane cellulaire ou des molécules existantes qui subissent des modifications au cours de l'apoptose. Par exemple, la phosphatidylsérine (PS) qui sera exposée à la surface de la membrane externe de la cellule apoptotique. Cette dernière sera reconnue principalement par le récepteur αvβ3 exprimé à la surface des macrophages [511].
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Les PMNs meurent rapidement par apoptose en absence de stimuli externes. En culture, les PMNs survivent environ 18 à 24 heures avant de subir l'apoptose constitutive [512, 513]. Cependant, dans un environnement inflammatoire, la durée de vie des PMNs peut être modifiée par divers facteurs pro ou anti- apoptotiques [514, 515]. Par exemple, les macrophages sécrètent des ligands du récepteur de la mort cellulaire tels que le TNF. Ce dernier va favoriser la survie des PMNs à de faibles concentrations et leur mort à des concentrations élevées [516]. En effet, l’activation de cette voie de régulation via le TNF induit l’activation de la PI3K et la production des ROS qui représente l'événement clé dans la limitation de la survie cellulaire et le déclenchement de l'apoptose [517]. Par ailleurs, d'autres signaux environnementaux au niveau du tissu inflammatoire peuvent aussi jouer un rôle sur la survie des PMNs. Par exemple, l'hypoxie du milieu inflammatoire induit l’activation du facteur appelé Hypoxia-inducible factor-1α
(
HIF1α) qui prolonge la survie des PMNs [518]. De plus, les neutrophiles apoptotiques peuvent atténuer l'inflammation en favorisant leur propre élimination et en exprimant des signaux spécifiques. En effet, ces derniers sécrètent des médiateurs qui d’une part inhibent le recrutement ultérieur de PMNs et qui d’autre part, favorisent l'apoptose des PMNs puis leur élimination par les macrophages, par exemple, l'annexine A1 [519-521]. Ainsi, l’équilibre survie / apoptose chez les PMNs est contrôlé par un réseau complexe de facteurs de signalisation.Il est admis que l’apoptose peut être induite par deux voies majeures, les voies extrinsèques dépendantes des récepteurs de la mort cellulaire et d’autre part la voie intrinsèque mitochondriale. À la surface des PMNs, la voie extrinsèque implique l’activation des récepteurs de la mort, tels que Fas, par leurs ligands induisant une voie de signalisation qui favorise l'agrégation et l'activation de la caspase-8, conduisant à l'apoptose [522-524]. La voie intrinsèque est déclenchée par une dépolarisation de la membrane mitochondriale. Ceci entraîne la libération du cytochrome C, ce qui déclenche une signalisation entraînant l'activation de la caspase-9 et l'apoptose [522, 525]. Suite à l’apoptose des PMNs les macrophages vont assurer la phagocytose des PMNs apoptotiques.
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