La persistance de la cellule souche leucémique

Les CSHs, qu'elles soient normales ou leucémiques, sont résistantes aux radiations et chimiothérapies anti-prolifératives (Essers et al., 2009; Morrison et al., 1997; Venezia et al., 2004). De plus, des CS Bcr-Abl positives persistent chez les patients LMC malgré un traitement prolongé avec l I ati i (Chomel et al., 2011, 2016; Chu et al., 2011). Une étude in vitro a montré que les cellules

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souches Ph+ p i iti es et uies e tes de patie ts LMC so t i se si les à l I atinib (Graham et al., 2002). Ainsi, malgré la très grande efficacité des ITKs sur la majorité des cellules leucémiques, il persiste une maladie résiduelle détectable en biologie moléculaire pour la majorité des patients. Si ce i eau de aladie siduelle di i ue g ale e t au fu et à esu e des a es d e positio au traitement, les réponses moléculaires complètes, définies par un transcrit Bcr-Abl indétectable, sont rares (Chomel et al., 2012; Marin et al., 2008). Après arrêt de l'Imatinib, 60% des patients avec un transcrit Bcr-Abl indétectable de façon prolongée, ont une rechute moléculaire en général dans les 6

mois (Mahon et al., 2010).

Différents travaux ont en effet montré l'existence d'un compartiment de cellules primitives

Ph+quiescents (CSL CD34+/CD38-) qui sont insensibles intrinsèquement aux ITKs (Copland et al., 2006; Graham et al., 2002) (Figure I.16). L'insensibilité des CSLs quiescentes Ph+ constitue le lit d u e e tuelle olutio de la aladie. Cette insensibilité peut s'expliquer par le fait que la biologie des CS soit différente de celles des cellules différenciées et ainsi semble être multifactorielle. Parmi les mécanismes, il a été suggéré que l'insensibilité des CSLs à l'Imatinib pouvait reposer sur la

modulation de l'expression des transporteurs des drogues. En effet, les pompes à efflux et à influx (influx: OCT1 et efflux: ABCB1 et ABCG2) sont exprimées à des niveaux différents entre les CSHs et les cellules différenciées (Jiang et al., 2007a). Cette différence d'expression de transporteur à leur surface peut être à l'origine d'une diminution de la concentration intracellulaire en Imatinib et donc entraîner une résistance préférentielle de ces cellules à cette molécule (Jiang et al., 2007b). Par

ailleurs, l'augmentation de l'expression du transcrit Bcr-Abl et/ou la diminution de la dégradation du transcrit Bcr-Abl dans les CSLs seraient aussi des facteurs d'insensibilité à l'Imatinib (Copland et al.,

2006; Jiang et al., 2007a; Modi et al., 2007). En effet, ceci entraîne une augmentation de l'activité tyrosine kinase associée à la protéine Bcr-Abl, comme l'atteste une phosphorylation plus importante

de son substrat Crkl (ten Hoeve et al., 1994) dans les cellules Ph+ CD34+/CD38- par rapport aux cellules Ph+ CD34+/CD38+ (Jiang et al., 2007b). D'ailleurs, il a été rapporté que le Dasatinib, un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de seconde génération, permettait d'inhiber la phosphorylation de Crkl dans les cellules CD34+/CD38-. Ainsi, le Dasatinib peut également inhiber une population de progéniteurs, mais est incapable d'éradiquer les CSLs les plus primitives et quiescentes

(Copland et al., 2006; Konig et al., 2008). A noter que le Nilotinib, un autre inhibiteur de l'activité tyrosine kinase, est également inefficace pour inhiber les CSLs quiescentes (Jørgensen et al., 2007).

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Figure I.16. Les ITKs et la niche leucémique. Ce modèle présente les relations potentielles entre les CSLs et la niche dans un contexte de traitement par les ITKs. Les CSLs résiduelles migrent vers la niche. Des mécanismes intrinsèques et extrinsèques a a t de la i he fa o ise t le ai tie des progéniteurs leucémiques en phase de quiescence. Ces cellules deviennent alors résistantes aux ITKs. Des traitements ayant pour objectif de déloger les CSLs de la niche leucémique permettraient alors leur éradication. Source : (Chomel et al., 2014).

Cependant, les travaux plus récents suggèrent que la CSL Ph+pourrait être sensible aux ITKs, mais que sa survie pourrait être indépendante de l'activité tyrosine kinase de Bcr-Abl (Corbin et al.,

2011; Hamilton et al., 2012) suggérant l'implication d'autres mécanismes indépendants de l'activité tyrosine kinase de Bcr-Abl, dans la persistance de la maladie. Par exemple, l uipe de Che a montré que la surexpression de le z e 5-lipoxygenase (5-LO) est indépendante de l'activité tyrosine kinase de Bcr-Abl dans les CSLs Ph+, et que la délétion conditionnelle du gène Alox5 (arachidonate 5- lipoxygenase) codant pour cette enzyme inhibe spécifiquement la fonction des CSLs Ph+ et non celle des CSHs (Chen et al., 2009). Ai si, les a is es de gulatio diff e tielle e t utilis s e t e la CSH et la CSL, devront être mis en évidence pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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Néanmoins, l'hypothèse d'une résistance des CSLs aux traitements, essentiellement due à leur état de quiescence dans une niche leucémique, est privilégiée aujourd'hui. L adi atio o pl te de la aladie passa t e th o ie pa l li i atio des C“Ls présentes au sein de cette niche leucémique semble primordiale et l u e des optio s se ait de d loge les C“Ls résiduelles de la niche afin de les rendre à nouveau sensibles aux ITKs. Pour être réellement intéressants, les éventuels traitements ciblant la niche devraient être les plus spécifiques possibles afin de ne pas toucher l h atopoï se o ale.

En conclusion, les patients atteints de LMC traités en première ligne par les ITKs et prése ta t u e po se fa o a le o t d so ais u e esp a e de ie si ilai e à elle d u e population indemne de la maladie. En effet, les th apies i l es pe ette t d o te i des issio s ol ulai es p ofo des et de lo gue du e, auto isa t des essais d i te uptio de traitement. Mais malgré des résultats remarquables, la guérison est pour l i sta t diffi ile à affi e pa e u il est essai e de pou sui e le t aite e t à lo g te e hez la t s g a de ajo it des patients et que persiste un contingent de CSLs quiescentes et insensibles aux ITKs protégées dans

une niche. Une meilleure compréhension des relations intercellulaires au sein du microenvironnement médullaire ainsi que des voies de signalisation associées à l'expression de Bcr- Abl dans les CSLs devrait faciliter le développement de drogues ciblant les CSLs. Enfin, un traitement combinant un ITK et une thérapie ciblant la niche ou une voie de signalisation associée à Bcr-Abl dans la CSL pourrait permettre de faire un pas décisif vers la guérison de la LMC.

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