La cellule souche leucémique

Ce sont les travaux menés à partir de cellules provenant de patients atteints de LAM qui ont appo t la d o st atio de l i pli atio d u e C“ da s le d eloppe e t d u a e . E effet, il a été démontré à partir de xénogreffes que toute la capacité clonogénique résidait dans la lignée cellulaire CD34+/CD38- et que ces cellules étaient capables chez la souris NOD/SCID de reproduire une LAM. Cette lignée présente d'ailleurs une forte capacité d'autorenouvellement puisqu'elle est

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Concernant la LMC, il avait été décrit dès les années 1970 que le chromosome Ph était exprimé aussi bien dans les lignées érythroïde que granulocytaire (Fialkow et al., 1977). Ainsi, l o og e bcr-abl peut être détecté dans plusieurs lignées hématopoïétiques, suggérant que la ellule d o igi e est u e C“H a e u pote tiel de diff e iatio ulti-lignées (Deininger et al., 2000; Jonas et al., 1992; Martin et al., 1980). Pour confirmer cette hypothèse, des expériences de reconstitution hématopoïétique chez des souris immunodéficientes ont également été réalisées à partir de cellules provenant de patients attei ts de LMC. Il a ai si t o t u u e seule ellule leu i ue pou ait e o stitue u e sou is NOD/“CID i di ua t u il e iste des ellules Ph+

capables d auto e ou elle e t, de p olif atio et de diff e iatio e diff e tes lig es. Ces sultats

ie e t e fo e l h poth se selo la uelle la t a slo atio e t e les h o oso es et pou ait a oi lieu da s u e C“H et se t a s ett ait au ellules des diff e tes lig es. L e se le de es e p ie es a pe is d appo te la d o st atio u u e C“ pou ait t e à l o igi e du d eloppe e t de a e s d o igi e h atopoï ti ue. Cependant cette transformation pourrait également a oi lieu da s des p og iteu s engagés qui posséderaient la capacité d'autorenouvellement et deviendraient alors capables d'initier une leucémie (pour revue : (Passegué

et al., 2003; Riether et al., 2015)).

La cellule souche leucémique (CSL) provient alors de la cellule CSH en acquérant la translocation Bcr-Abl (Figure I.14). Cette oncoprotéine de fusion peut transformer la CSH, mais ne suffit pas à transformer les progéniteurs myéloïdes engagés qui ont ainsi perdu leur capacité d'auto- renouvellement (Huntly et al., 2004). Les CSLs sont des cellules CD34+/CD38- qui sont entrées en phase G0 du cycle cellulaire et qui sont donc quiescentes. Ces cellules représentent moins de 1% des cellules CD34+ présentent lors du diagnostic. Il est supposé que cette fraction de cellules en quiescence permet le maintien de la maladie avec un potentiel constant d'aggravation. Lors de la transition de la phase chronique à la phase blastique de la maladie, les CSLs acquièrent de nouvelles aberrations génétiques et/ou épigénétiques procurant un avantage de survie et de résistance à la

mort cellulaire programmée (Figure I.14). En conclusion, les CSLs présentent les caractéristiques esse tielles des C“, i lua t l auto e ou elle e t, la ultipote e ai si ue le fo t pote tiel p olif atif, leu pe etta t d initier et maintenir la LMC.

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Figure I.14. Modèle de CSL. Dans l'hématopoïèse normale les CSH pluripotentes se divisent rarement et ont un potentiel d'autorenouvellement infini. Après division asymétrique la CSH donne un progéniteur multipotent avec une capacité d'autorenouvellement très limité. Ces progéniteurs se différencient ensuite en progéniteur lymphoïde ou myéloïde qui ont perdu la capacité d'autorenouvellement mais qui prolifèrent et se différencient afin de donner les différentes cellules sanguines matures. La formation de CSLs dans la LMC peut résulter de translocations dans les cellules aux différents stades de la hiérarchie hématopoïétique. Dans la LMC phase chronique, la présence de Bcr-Abl dans toutes les lignées cellulaires suggère que la CSL dérive de la CSH ou d'un progéniteur précoce avec un potentiel de différenciation multi-lignées. Bcr-Abl est suffisant pour créer le ph ot pe ali et au u e aut e l sio g ti ue est essai e da s la LMC phase h o i ue. E revanche, dans la LMC phase blastique les CSLs présentent des phénotypes de progéniteurs plus différenciés. Ainsi, d'autres cellules plus différenciées peuvent donner lieu à des CSLs après ré- acquisition de la capacité d'autorenouvellement permettant à la population de CSLs de s'étendre de manière clonale et d'acquérir de nouvelles mutations. CSH : Cellule Souche Hématopoïétique ; CSL : Cellule Souche Leucémique ; B : Lymphocyte B ; T : Lymphocyte T ; NK : Cellule Natural Killer ; P : Plaquettes ; E : Erythrocyte ; M : Monocyte ; G : Granulocyte ; LMC : Leucémie Myéloïde Chronique. Adapté de (Riether et al., 2015).

Les CSLs sont localisées, comme les CSHs normales, dans le microenvironnement osseux. Néanmoins, il semble que leurs relations avec les composants de la niche soient modifiées de a i e à fa o ise le ai tie d u e h atopoï se leu i ue. Celle-ci contribue à la prolifération et la différenciation de cellules leucémiques exprimant le gène chimérique bcr-abl tout en préservant le pool de CSLs. Ainsi, de nombreuses études, basées sur des modèles cellulaires ou murins, sugg e t l e iste e d alt atio s da s le i hage des C“Ls et le dialogue que celles-ci établissent avec les cellules stromales (Flamant et al., 2005; Geay et al., 2005; Gordon et al., 1987; Krause et al.,

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2006; Salgia et al., 1999; Verfaillie et al., 1992). Ce dialogue modifierait les fonctions principales de la i he h atopoï ti ue afi o seule e t de p o ou oi l expansion de cellules malignes, mais aussi de préserver un pool de CSLs (Figure I.15). En conclusion, le concept de niche leucémique est u e alit do t il faut d so ais te i o pte da s les st at gies d adi atio de la LMC (Laperrousaz et al., 2013; Schepers et al., 2013).

Figure I.15. Modèle de niche leucémique. Les CSLs entament un dialogue avec les cellules de la niche h atopoï ti ue. Cet ha ge se ait à l o igi e d u e ita le i he leu i ue pe etta t la prolifération et la différenciation des cellules myéloïdes malignes tout en maintenant un pool de CSLs et d fa o isa t l h atopoï se o ale. Source : (Chomel et al., 2014).