La fonction physiologique

Le miR-132 est présent dans toutes les populations cellulaires du SNC. Son niveau d’expression est très fort dans les neurones, et progressivement plus faible dans les astrocytes, les oligodendrocytes et finalement les microglies (Butovsky, Jedrychowski et al. 2014). Au sein du cerveau, le miR-132 est impliqué dans plusieurs processus physiologiques. Notamment, il a un rôle dans le développement neuronal, la croissance et la morphologie dendritique et axonale, la fonction et la plasticité synaptique, la cognition et la mémoire, les réponses neuroimmunes et la vascularisation. L’implication du miR-132 dans ces processus sera brièvement traitée dans les sections suivantes.

2.6.3.1. Développement neuronal

En ce qui concerne le développement neuronal, le miR-132 a un rôle crucial dans la différenciation et le choix du destin cellulaire et la migration neuronale (Clovis, Enard et al. 2012, Yang, Li et al. 2012, Salta, Lau et al. 2014).

Au niveau de la différenciation cellulaire, miR-132 inhibe la transition des cellules souches embryonnaires aux neurones dopaminergiques en ciblant directement le facteur

régule la voie de signalisation Notch, impliquée dans le choix du destin des cellules progénitrices lors de la maturation de la moelle épinière (Salta, Lau et al. 2014). En outre, miR-132 a un impact sur la migration neuronale chez les mammifères. En effet, chez la souris, Clovis et ses collègues ont proposé un mécanisme par lequel, dans les neurones de projection corticale, miR-132 réduit l'expression du facteur de transcription Foxp2 (Forkhead box protein P2) afin de favoriser la croissance des neurites et leur migration dans le néocortex (Clovis, Enard et al. 2012).

2.6.3.2. Croissance et morphologie dendritique et axonale

En dehors du développement neuronal, miR-132 est également impliqué dans la croissance et la morphologie dendritique. Dans des neurones d’hippocampe, du cortex et du bulbe olfactif, l’inhibition du miR-132 diminue la croissance dendritique dépendante de l'activité de CREB, tandis que l'expression ectopique du miR-132 a l'effet opposé, ce qui suggère un rôle pour ce miR dans la régulation, dépendante par CREB, de la morphologie dendritique (Vo, Klein et al. 2005, Wayman, Davare et al. 2008, Magill, Cambronne et al. 2010, Pathania, Torres-Reveron et al. 2012). Ce processus est médié par le ciblage direct, de la part du miR-132, de ARHGAP32 (Rho GTPase Activating Protein 32), une protéine, aussi connue sous le nom de P250GAP (P250 GTPase Activating Protein), qui régule la morphologie des dendrites (Vo, Klein et al. 2005, Wayman, Davare et al. 2008). En plus de son rôle dans le développement dendritique, miR-132 régule l'extension axonale via la protéine RASA1 (RAS P21 Protein Activator 1), aussi connue sous le nom de P120RASGAP (P120 RAS GTPase Activating Protein), qui détecte les signaux de guidage axonal (Hancock, Preitner et al. 2014).

2.6.3.3. Fonction et plasticité synaptique

Via la signalisation médiée par CREB, miR-132 est aussi un régulateur de la fonction et plasticité synaptique (Edbauer, Neilson et al. 2010, Impey, Davare et al. 2010, Luikart, Bensen et al. 2011, Pathania, Torres-Reveron et al. 2012, Remenyi, van den Bosch et al. 2013). Les cibles directes du miR-132, responsables pour ces effets, sont ARHGAP32 et MeCP2 (Methyl-CpG Binding Protein 2), le dernier étant un régulateur transcriptionnel lié à la plasticité synaptique (Klein, Lioy et al. 2007, Impey, Davare et al. 2010). Conformément à ces observations, la régulation à la baisse du miR-132 dans des

neurones nouvellement produits de l’hippocampe adulte induit une diminution de la formation des synapses et de leur activité synaptique excitatrice, en altérant ainsi leur intégration dans le réseau excitateur de l'hippocampe adulte (Luikart, Bensen et al. 2011).

2.6.3.4. Cognition et mémoire

Comme il a été mentionné précédemment, l’exécution de tests de mémoire et d’apprentissage est capable d’entraîner une régulation rapide du miR-132. Cette modulation du miR-132 améliore la cognition et la mémoire (Lambert, Storm et al. 2010, Scott, Tamagnini et al. 2012, Hansen, Karelina et al. 2013). Fait intéressant, le dosage de l'expression ectopique du miR-132 dans les neurones excitateurs chez la souris démontre que seule une surexpression modérée du miR-132, qui mime la réponse physiologique à l'apprentissage, peut améliorer la capacité cognitive. En revanche, l’expression du miR-132 trop élevée (supra-physiologique) a l’effet inverse. Ces données indiquent que miR-132 fonctionne comme un régulateur de la cognition dépendant de l'activité neuronale, et que l'expression du miR-132 doit être maintenue dans une gamme limitée pour assurer l'apprentissage et la formation de la mémoire (Scott, Tamagnini et al. 2012, Hansen, Karelina et al. 2013, Wang, Phang et al. 2013).

2.6.3.5. Réponses neuroimmunes

In vitro, l'expression du miR-132 augmente jusqu'à 100 fois suite à la suite de l'inflammation causée par des virus, des bactéries, des protozoaires et des parasites dans les cellules respiratoires, les monocytes, les macrophages et les cellules neuroendothéliales (Lagos, Pollara et al. 2010, Buggele, Johnson et al. 2012, Nahid, Yao et al. 2013). Chez la souris, l'infection parasitaire du système nerveux périphérique induit une régulation à la hausse du miR-132 dans le striatum et dans tout le cerveau (Xiao, Li et al. 2014, Yu, Liao et al. 2014).

La modulation du miR-132 peut aussi déclencher des réponses inflammatoires : par exemple, dans l'hippocampe de souris, l’inhibition du miR-132 augmente l'expression

signaux inflammatoires. Cela s’explique grâce à une série de boucles de rétroaction négative qui impliquent les cibles directes EP300 (E1A Binding Protein P300), IRAK1 (Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 1), IRAK4 (Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 4) et MAPK3/ERK1 (Lagos, Pollara et al. 2010, Buggele, Johnson et al. 2012, Nahid, Yao et al. 2013), qui peuvent aussi interagir avec CREB afin de stimuler l'expression du miR-132. Ce dernier mécanisme a été décrit dans l’induction, par le miR- 132, de la tolérance immunitaire, c’est-à-dire la capacité du système immunitaire à supporter la présence d'antigènes sans manifester de réaction immunitaire de défense (Lagos, Pollara et al. 2010).

2.6.3.6. Vascularisation

Le miR-132 est aussi un régulateur positif de la vasculogénèse. Cette régulation est médiée par le ciblage direct de RASA1 (Anand, Majeti et al. 2010). En effet, RASA1 est un régulateur négatif de la voie de signalisation Ras, qui à son tour, est l’effecteur positif de l'angiogénèse. La régulation de l'angiogénèse dans la rétine en développement est un exemple de cette régulation effectuée par le miR-132 (Anand, Majeti et al. 2010). Vu l’implication du miR-132 dans tous les processus physiologiques mentionnés, il n’est pas surprenant que le miR-132 soit également impliqué, bien qu’à des niveaux différents, dans plusieurs troubles neurologiques.