La dopamine : modulateur des circuits moteurs

Le rôle fonctionnel de la DA dans les processus moteurs a tout d’abord été mis en évidence dans la physiopathologie de la MP. En effet, les travaux de Carlsson (1959) puis de Hornykiewicz (1961) ont permis de montrer que les symptômes moteurs parkinsoniens qui se caractérisent par un ralentissement global du mouvement, sont liés à une diminution de DA dans le CPu suite à la dégénérescence des neurones DAergiques de la voie nigrostriée

Figure 20. Proposition de modèles fonctionnels des ganglions de la base. A, Modèle du double circuit: le striatum est en relation avec le GPi via une voie directe et une voie indirecte passant par le GPe et le NST. La modulation de ces deux voies est assurée par les projections mésostriatales qui activent la voie directe et inhibent la voie indirecte permettant ainsi le contrôle du mouvement. B, Complexification du modèle des GB, avec la voie hyperdirecte vers le NST et les projections dopaminergiques sur l’ensemble de ces structures. ATV: aire tegmentale ventral; GPe: globus pallidus externe; GPi: globus pallidus interne; NST: noyau subthalamique; SNc: substance noire pars compacta; SNr substance noire pars

reticulata. Adapté de Redgrave et al. 2010 et Gerfen & Surmeier, 2011.

SNc / ATV Cortex moteur Striatum D1 D2 + − GPi / SNr GPe NST Thalamus

Dopamine GABA Glutamate

A

B

Rappels bibliographiques – Chapitre 1 : Le Système Dopaminergique

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(Marsden, 1982). La compréhension du rôle de la DA dans la motricité s’est longtemps appuyée sur un modèle fonctionnel proposé par Albin et coll. dans les années 90 (Albin et al., 1989) : le modèle de double circuit.

a. Le modèle classique de double circuit « direct-indirect »

Les GB sont un ensemble de structures sous-corticales constitué de quatre noyaux principaux (Fig. 19) : le striatum, qui regroupe le noyau caudé et le putamen; le pallidum subdivisé en segments interne (GPi) et externe (GPe); la SN, composée de la SNc et de la SNr, et le NST. Dans ce modèle proposé initialement pour l’homme et qui est transposable chez le rat, les projections DAergiques issues du mésencéphale ont un rôle de modulateur de l’activité striatale et ainsi de l’ensemble des GB.

Le striatum est alors considéré comme la principale structure d’entrée du circuit puisqu’il reçoit, en plus d’une forte innervation DAergique, de nombreuses afférences glutamatergiques excitatrices provenant du cortex cérébral ainsi que du thalamus (Alexander

et al., 1986 ; Bolam et al., 2000) (Fig. 20). Le striatum jouerait le rôle d’intégrateur de l’ensemble des informations corticales et mésencéphaliques. Il est constitué de près de 95% de MSN GABAergiques et de 5% de neurones cholinergiques chez le rat (Kawaguchi, 1997; Tepper & Bolam, 2004). Les MSNs ont été subdivisés en deux populations en fonction de leurs projections et de la nature des protéines qu’ils expriment (Young et al., 1986; Gerfen et

al., 1990; Le Moine & Bloch, 1995). Les MSNs qui projettent de façon monosynaptique sur le

GPi/EP (noyau entopédonculaire) et la SNr forment la voie directe striato-nigrale. Ils expriment les RD1, ainsi que deux neuropeptides, la substance P et la dynorphine (Gerfen, 2000). Les MSNs qui projettent sur le GPe/GP participent à la voie indirecte striato-pallidonigrale, dans laquelle la SNr reçoit des informations excitatrices glutamatergiques du NST après un relais dans le GPe/GP. Les MSNs se projettant sur le GPe/GP sont enrichis en RD2 mais aussi en récepteurs à l’adénosine A2a ou encore en enképhaline.

Ainsi, la DA va conduire à une action opposée sur chacune de ces voies. En effet, l’activation des RD1 couplés à une protéine Gs, qui favorise l’inhibition qu’exercent les MSNs sur les structures de sortie, le GPi/EP et la SNr. Les MSNs de la voie directe permettent ainsi de lever l’inhibition tonique que les structures de sortie exercent sur les réseaux prémoteurs du thalamus et du colliculus supérieur participant ainsi à l’initiation du mouvement par l’activation du cortex moteur (Bolam & Smith, 1990; 1992). Sur la voie indirecte, la DA va conduire à l’inhibition des RD2 des MSNs, récepteurs couplés à une protéine Gi, permettant de lever l’inhibition pallidale. Cette levée d’inhibition conduit au renforcement de l’inhibition exercée par les neurones GABAergiques du GPe/GP sur le NST, diminuant ainsi l’excitation glutamatergique du NST sur les structures de sortie. Au final, l’action de la DA sur la voie indirecte favorise également l’élaboration du mouvement par la levée d’inhibition thalamique et corticale (Parent & Cicchetti, 1998). Globalement, l’activation des RD1 ou RD2 par la

A B

C _D

Figure 21. Identification de deux populations différentes de neurones moyens épineux dans le striatum de souris

transgéniques BAC. A–C, coupe sagittale de lignée de souris

transgénique BAC Dr1-GFP (A), Dr2-GFP (B), et Dr1-tdTomato (C). La fluorescence permet de visualiser les corps cellulaires des neurones du striatum ainsi que les projections et les terminaisons axonales. Barre d’échelle: 1mm. (D) Superposition des images B et C montrant l’expression par les MSNs du marqueur GFP, Tomato, ou des deux (flèche), montrant la présence d’une troisième population de neurones. Barre d’échelle: 10µm. GPe: globus pallidus externe; SNr: substantia nigra pars reticulata; Str: striatum. Adapté de Valjent et al., 2009 et Shuen et al., 2008.

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libération de DA au niveau du striatum sera donc pro-motrice. Le contrôle DAergique des voies directe et indirecte fait de ce neurotransmetteur un puissant modulateur via une subtile balance "in fine " glutamate/GABA au sein des structures de sortie des GB (Fig. 20).