Figure 50. Différents types d’agonistes dopaminergiques en fonction de
leurs affinités pour les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques.
Rappels bibliographiques – Chapitre 2 : La maladie de Parkinson, une maladie motrice et
neuropsychiatrique
59
sérotoninergiques responsables d’effets indésirables (nausée, vomissement, hypotension, confusion, hallucination, insomnie).
Les agonistes non dérivés de l’ergot de seigle, composés synthétiques plus récents et plus spécifiques des RD2 et RD3, qui présentent moins d’effets indésirables (quinpirole, pramipexole et ropinirole).
Mécanismes d’action et effets thérapeutiques
Les AD ont l’avantage de se fixer directement sur des récepteurs DAergiques ou non-DAergiques en fonction de leurs affinités (Tableau 1, p.16). Ainsi, leur activité pharmacologique est indépendante du pool de neurones DAergiques restants.
Théoriquement, les AD présentent l’avantage d’avoir une durée d’action plus longue que la L-DOPA. Toutefois, la durée de la demi-vie dépend beaucoup de l’AD considéré (Millan, 2010). D’un point de vue clinique, les AD peuvent être utilisés : 1) en complément d’une dopathérapie, ils permettent alors de réduire les doses de L-DOPA et le risque de complication motrice (Foley et al., 2004; Baker et al., 2009; Olanow et al., 2009; Talati et al., 2009) ; 2) en monothérapie, particulièrement en début de maladie, où leur bénéfice clinique est comparable à celui d’un traitement à la L-DOPA, au moins pendant les premières années de traitement (Montastruc et al., 1994; Gallagher & Schrag, 2008; Olanow et al., 2009). Ainsi, 5 ans après la mise en place de la monothérapie aux AD, 34% des patients sont encore sous traitement, ce qui indique une bonne efficacité de ces drogues sur la symptomatologie motrice parkinsonienne (Rascol et al., 2000; Rascol et al., 2006).
De plus, des études cliniques dans les stades précoces de la MP ont montré que plus l’administration de L-DOPA est tardive dans le temps grâce à l’utilisation d’AD, plus la survenue des dyskinésies se fait tardivement (Rascol et al., 2000; Baker et al., 2009). Du fait de cette efficacité, l’utilisation des AD a connu un essor très rapide et fut largement préconisée dans le traitement des patients parkinsoniens.
4. Traitement neurochirurgical par neurostimulation
a. Présentation
Le recours aux thérapies chirurgicales et notamment à la stimulation haute fréquence (SHF) de structures des GB dans la MP, s’est largement développé ces dernières années. Pour expliquer le renouveau de ce traitement, il faut comprendre que l’échappement thérapeutique auquel conduit le traitement DAergique au long cours, a constitué un véritable défi thérapeutique pour les cliniciens. La nette amélioration des signes parkinsoniens suite aux chirurgies ablatives, et notamment à la pallidotomie interne, a apporté un premier élément
Rappels bibliographiques – Chapitre 2 : La maladie de Parkinson, une maladie motrice et
neuropsychiatrique
60
en faveur du traitement neurochirurgical (Laitinen et al., 1992). Parallèlement, les progrès techniques réalisés tant au niveau de la chirurgie stéréotaxique, avec l’utilisation de microélectrodes d’enregistrement, que des nouvelles méthodes d’imagerie médicale comme l’IRM, ont permis une nette diminution des risques opératoires et des complications post-opératoires. Ces éléments ont globalement favorisé l’exploration de nouvelles voies thérapeutiques par les techniques de chirurgie.
b. La stimulation haute fréquence du noyau sous-thalamique : une
cible de choix
La première cible de la SHF a été le noyau ventro-médian intermédiaire du thalamus. La stimulation chronique unilatérale à haute fréquence (130 Hz) de ce noyau a d’abord été réalisée chez des patients parkinsoniens atteints de tremblements sévères, et ayant déjà subi une thalamotomie (Benabid et al., 1987). Elle s'est révèlée efficace sur les tremblements parkinsoniens et essentiels avec des effets moindres sur la bradykinésie et la rigidité (Caparros-Lefebvre et al., 1993; Koller et al., 1997). L’efficacité de la stimulation thalamique, le fait qu’elle puisse être facilement pratiquée de façon bilatérale et qu’elle soit facilement réversible, a conduit les neurochirurgiens à favoriser cette approche par stimulation, plutôt que l’approche ablative (Nguyen & Degos, 1993; Benabid et al., 1996; Schuurman et al., 2000). Cependant, la stimulation thalamique n’est efficace que sur le tremblement parkinsonien et n’empêche pas l’apparition secondaire ou l’aggravation des autres signes de la maladie, ni la survenue de dyskinésies et de fluctuations motrices, chez les patients suivis au long cours. Les limites thérapeutiques de la stimulation thalamique ont donc conduit à rechercher d’autres cibles chirurgicales.
Dans la MP, le choix de la cible (noyau sous-thalamique, globus pallidus interne, thalamus, noyau pédoculopontin), bien qu’encore aujourd’hui largement débattu, s’est porté prioritairement sur le NST compte tenu des données relatives au fonctionnement des GB. En effet, il a été montré que la lésion (Bergman et al., 1990) ou la stimulation (Benazzouz et al., 1993) du NST permettait d’améliorer les symptômes moteurs chez des singes rendus parkinsoniens. Ces observations ont abouti il y a 20 ans à Grenoble, par la première investigation clinique de la stimulation du NST chez l'homme (Pollak et al., 1993) (Fig. 51). Depuis, la SHF-NST est devenue une approche thérapeutique de choix pour le traitement des symptômes moteurs de la MP. En effet, elle permet d’améliorer l’akinésie, la rigidité et les périodes de dystonie et de tremblement (Limousin et al., 1995b; Pollak et al., 1996; Thobois et
al., 2002; Krack et al., 2003). Ces effets bénéfiques sont ainsi comparables au traitement
L-DOPA, mais ont l’avantage de persister au long cours et d’être facilement ajustables (Vingerhoets et al., 2002). Par ailleurs, l’efficacité de la stimulation sur les troubles moteurs est telle qu’elle va permettre de réduire de façon considérable, voire de supprimer les
Figure 51. Images de radiographies présentant l’implantation bilatérale des électrodes de stimulation dans le noyau subthalamique d’un patient parkinsonien. A, Vue de face, B, vue de profil. On
distingue à l’extrémité de l’électrode, les 4 plots de stimulation qui permettent d’adapter plus finement la localisation de la stimulation pour un effet bénéfique optimal. Source internet.
Rappels bibliographiques – Chapitre 2 : La maladie de Parkinson, une maladie motrice et
neuropsychiatrique
61
traitements DAergiques (L-DOPA et agonistes) (Moro et al., 1999; Vingerhoets et al., 2002) réduisant considérablement la survenue des LID (Krack et al., 1997; Kleiner-Fisman et al., 2006).