4.2 La classification des ichtyoses
4.2.2 La classification fonctionnelle
La classification des ichtyoses suivant les aspects « fonctionnels/pathogénétiques » s’avère être également très intéressante et est représentée dans le Tableau 4. Dans ce tableau, seules les atteintes cutanées sont décrites. Lorsque l’ichtyose affecte d’autres or- ganes, cela est mentionné par le terme : ichtyose syndromique. Par cette classification,
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE on remarque une convergence des signes cutanés des ichtyoses à savoir des squames/une hyperkératose en dépit de causes génétiques très différentes. Les divers gènes mutés res- ponsables des ichtyoses codent des protéines d’importance structurale pour la formation des cornéocytes, des protéines de jonctions intercellulaires, des enzymes impliquées dans la protéolyse de ces dernières ou encore des enzymes et des facteurs nécessaires au métabo- lisme des lipides (Schmuth et al., 2013, 2015). Cette convergence phénotypique s’explique par le fait que ces différents défauts génétiques entrainent tous un trouble de la cornifi- cation provoquant un mécanisme de réparation. Les efforts de restauration de la barrière épidermique sont en général infructueux puisque l’anomalie génétique demeure présente. Il existe des ichtyoses de substratum génétique encore inconnu (cas isolés, ichtyoses difficilement classées parmi les autres ichtyoses). Toutefois avec le séquençage nouvelle gé- nération (NGS), les recherches ainsi que les diagnostics pour les maladies rares sont portés à un niveau supérieur. Le NGS ouvre donc de nouvelles possibilités pour l’identification des causes génétiques d’ichtyoses sporadiques ou bien très hétérogènes et difficilement groupables d’un point de vue clinique. Dans les années à venir, il est évident que le NGS va avoir un fort impact sur le nombre de gènes nouvellement identifiés impliqués dans des ichtyoses. D’ailleurs depuis une dizaine d’année, la liste des gènes mutés dans un sous-groupe d’ichtyoses non-syndromiques ; les ARCI (« Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis » ; Figure 34F) ; n’a de cesse d’augmenter (Fischer, 2009). En 2009, la revue de Judith Fischer faisait état de 6 gènes (TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22,
NIPAL4 ) identifiés mutés chez des patients atteints d’ARCI. Depuis, cette liste a presque
doublé avec l’identification de CERS3, LIPN, PNPLA1, SDR9C7 etCASP14 (Tableau 4). L’identification de CASP14 muté dans des patients dits atteints d’ARCI est très récente (Kirchmeier et al., 2017). Trois patients de 2 familles algériennes sont décrits avec de fines squames blanches sur l’ensemble du corps. Aucun autre symptôme tel que des anoma- lies au niveau des cheveux, des ongles, des dents ou des zones palmo-plantaires n’a été observé. Ces patients ont été diagnostiqués atteints d’ARCI, pour autant aucune donnée clinique supplémentaire (aspect cutané à la naissance confirmant qu’il s’agirait d’une ich- tyose congénitale, évolution de la pathologie), photos et biopsies n’ont été données. Ceci laisse quelques doutes sur le diagnostic établi. De plus, à ce jour, la caspase 14 n’est pas connue pour être impliquée dans le métabolisme des lipides ou comme ayant une action enzymatique sur les lipides, contrairement aux autres gènes responsables d’ARCI. L’im- plication physiopathologique de PNPLA1, l’un des derniers gènes identifiés responsables d’ARCI, a récemment été caractérisée par un groupe autrichien, deux groupes japonais ainsi que par notre laboratoire (Grond et al., 2016; Pichery et al., 2017; Hirabayashi et al.,
2017; Ohno et al., 2017). PNPLA1 est impliquée dans la synthèse desω-O-acylcéramides
et l’altération de son expression entraine une anomalie dans la formation des enveloppes cornées lipidiques. Les rôles physiopathologiques de LIPN et SDR9C7 n’ont pas encore été caractérisés. Pour cela, les modèles murins invalidés (« knock-out », KO) pour les
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE gènes responsables d’ichtyoses sont en général très informatifs. Ils permettent d’étudier la fonction de la protéine codée par le gène et de comprendre dans quelle voie biolo- gique cette dernière est impliquée. En conséquence, ils permettent de mieux comprendre comment l’altération de l’expression d’une protéine donnée peut expliquer les anomalies phénotypiques retrouvées chez les patients. Le Tableau 5 situé dans la partie suivante résume les différents modèles murins d’ichtyoses.
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE
Tableau 4 – Classification fonctionnelle des ichtyoses
Gènes Pathologie Pathophysiologie Manifestations cutanées Défauts des cornéocytes
Enveloppe cornée
TGM1 ARCI : Ichtyose lamellaire de type 1
Absence d’enveloppe cornée Bébé collodion, ectropion et écla- bion, grandes squames brunes et adhérentes, alopécie, kératodermie palmo-plantaire, hyperkératose des coudes et des genoux.
LOR Kératodermie mutilante avec ichtyose (Maladie Ca- misa ou variant ichtyosique du syndrome de Vohwinkel)
Localisation nucléaire anormale de la loricrine mutée. Défaut de forma- tion de l’enveloppe cornée
Ichtyose, kératodermie palmo- plantaire.
Granules de kératohyaline
FLG Ichtyose vulgaire Absence de compactage de la kéra- tine et absence de facteur naturel d’hydratation
Peau sèche, fines squames grisâtres du tronc et des membres. Hyperli- néarité palmaire. Souvent associée à une dermatite atopique.
Cytosquelette
KRT1/10 Ichtyose kératinopathique : érythrodermie ichtyosi- forme congénitale bulleuse (ECIB)
Anomalies du cytosquelette de kéra- tine. Dégénérescence vacuolaire de la couche granuleuse due à la condensa- tion périnucléaire des tonofilaments dans les granules de kératohyaline. Anomalies de sécrétions des corps la- mellaires.
Pendant la petite enfance, érythro- dermie couverte de bulles flasques avec tendance au décollement cuta- née et à la surinfection bactérienne. Puis, disparition des bulles et appa- rition d’une hyperkératose avec fra- gilité cutanée et persistence de sur- infection bactérienne.
KRT2e Ichtyose kératinopathique : ichtyose bulleuse de Siemens
Agrégats de tonofilaments dans les couches épineuse supérieure et gra- nuleuse
Phénotype superposable à l’ECIB mais plus modéré. Pendant l’en- fance, érythrodermie absente ou mo- dérée, fragilité cutanée avec petits décollements bulleux. A l’âge adulte, hyperkératose et érosion superficielle de l’épiderme.
Facteur naturel d’hydratation CASP14* ARCI ? Défaut de dégradation de la FLG.
Diminution du FNH.
Fines squames blanches sur tout le corps.
*Un seul cas décrit très récemment avec très peu de données cliniques et génétiques (Kirchmeier et al., 2017). ARCI : Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE
Gènes Pathologie Pathophysiologie Manifestations cutanées Défauts des lipides (partie 1/2)
Trafic des corps lamellaires
ABCA12
(faux-sens) ARCI : Ichtyose lamellaire de type 2
Anomalies de transport des lipides des corps lamellaires
Cf : Ichtyose lamellaire de type 1.
ABCA12
(non-sens) ARCI : Ichtyose arlequin Anomalies des corps lamellaires et défaut de sécrétion. Absence de bar- rière lipidique
Larges squames épaisses et jaunâtres séparées par de profondes crevasses rouges. Ectropion et éclabion. Décès peu de temps après la naissance suite à des complications respiratoires, in- fectieuses ou de déshydratation.
AP1S1 Syndrome MEDNIK (ou érythrokératodermie va- riable de type 3)
Perturbation transport protéique, distribution anormale des laminines et cadhérines
Kératodermie palmo-plantaire, ich- tyose syndromique.
SNAP29 Syndrome CEDNIK Maturation anormale des corps la- mellaires
Kératodermie palmo-plantaire, ich- tyose syndromique.
VPS33B Syndrome ARC Défaut du trafic intracellulaire et de la fusion membranaire
Ichtyose syndromique.
SLC27A4 Syndrome d’ichtyose- prématurité
Défaut de distribution des lipides in- tercornéocytaires
Naissance prématurée, ichtyose syndromique, complications respira- toires.
Métabolisme du cholestérol
STS Ichtyose liée à l’X Accumulation de sulfate de choles- térol. Desquamation anormale (inhi- bition des enzymes de la desquama- tion)
Hyperkératose, ichtyose syndro- mique.
EBP Syndrome Conradi- Hunermann-Happle (ou chondrodysplasie ponctuée dominante liée à l’X)
Défaut de biosynthèse du cholestérol Erythrodermie congénitale ichtyo- siforme, alopécie. Ichtyose syndro- mique.
NSDHL Syndrome CHILD Défaut dans la voie de biosynthèse du cholestérol.
Lésions cutanées unilatérales squa- meuses et inflammatoires, ichtyose syndromique.
MBTPS2 Ichtyose folliculaire congéni- tale avec alopécie et photo- phobie (IFAP)
Altération de l’homéostasie du cho- lestérol.
Papules folliculaires hyperkérato- tiques en forme d’épines non inflam- matoires, alopécie. Plaques psoriasi- formes. Infections bactériennes fré- quentes. Ichtyose syndromique.
ARC : Arthrogrypose insuffisance Rénale Cholestase. CEDNIK : CErebral Dysgenesis Neuropathy Ichthyosis palmoplantar Keratoderma. CHILD : Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects. MEDNIK : Mental retardation Entheropathy Deafness Neuropathy Ichthyosis Keratodermia.
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE
Gènes Pathologie Pathophysiologie Manifestations cutanées Défauts des lipides (partie 2/2)
Métabolisme des acides gras/triglycérides/autres lipides
ALOX12B ARCI : Erythrodermie ich- tyosiforme congénitale sèche
Absence de modification des lipides. Diminution de la sécrétion des corps lamellaires.
Bébé collodion, ectropion, érythème généralisé, fines squames blanche- grisâtres de différentes tailles, kéra- tose hyperproliférative.
ALOXE3 ARCI : Erythrodermie ich- tyosiforme congénitale sèche
Absence de modification des lipides. Diminution de la sécrétion des corps lamellaires.
Bébé collodion, ectropion, érythème généralisé, fines squames blanche- grisâtres de différentes tailles, kéra- tose hyperproliférative.
CYP4F22 ARCI : Ichtyose lamellaire de type 3
Défaut dans la voie de la 12(R)- lipoxygénase.
Cf : Ichtyose lamellaire de type 1
PHYH Maladie de Refsum Accumulation d’acide phytanique sous forme de vacuoles lipidiques.
Ichtyose syndromique.
PEX7 Maladie de Refsum Accumulation d’acide phytanique sous forme de vacuoles lipidiques.
Ichtyose syndromique.
ABHD5 Syndrome de Chanarin- Dorfman
Défaut d’oxydation des acides gras à longue chaîne. Accumulation de tri- glycérides. Anomalies des corps la- mellaires.
Ichtyose syndromique.
ALDH3A2 Syndrome de Sjrögen- Larsson.
Anomalie du métabolisme lipidique. Naissance prématurée avec érythro- dermie qui tend à disparaitre avec l’âge. Ichtyose généralisée et prurit fréquent. Ichtyose syndromique. Métabolisme des céramides
PNPLA1 ARCI : Ichtyose lamellaire et érythrodermie ichtyosi- forme congénitale
Anomalie des enveloppes cornées. Bébé collodion fréquent. Ichtyose modérée avec de fines squames blan- châtres ou brunes accompagnées d’une érythrodermie également mo- dérée. Hyperkératose marquée dans les plis. Kératodermie et hyperlinéa- rité palmo-plantaires, et prurit fré- quent.
GBA Maladie de Gaucher Absence de maturation des lipides intercornéocytaires
Déficit de la fonction de barrière, ichtyose syndromique.
CERS3 ARCI : Ichtyose lamellaire et érythrodermie ichtyosi- forme congénitale
Diminution des céramides à longues chaînes.
Bébé collodion, ectropion et écla- bion. Acanthose et hyperkératose modérées. Ichtyose syndromique.
ELOVL4 ISQMR (Ichthyosis, Spas- tic Quadriplegia, and Men- tal Retardation)
Absence de céramidesω-hydroxylés à longue chaîne
Ichtyose apparente dès la naissance, syndromique.
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE
Gènes Pathologie Pathophysiologie Manifestations cutanées Anomalies des jonctions intercellulaires/Desquamation (partie 1/2)
Protéases, Inhibiteurs de protéases
SPINK5 Syndrome de Netherton (SN)
Hyperactivité des enzymes de la des- quamation. Desquamation excessive et prématurée.
Atteinte sévère de la barrière cuta- née, érythrodermie ichtyosiforme gé- néralisée. Manifestations atopiques et infections récurrentes. Anomalies capillaires (cheveux parsemés et fra- giles : cheveux en bambous). Ich- tyose syndromique.
ST14 Ichtyose autosomique ré- cessive avec hypotrichose (ARIH)
Défaut de desquamation, d’extru- sion des corps lamellaires et de pro- téolyse de la filaggrine.
Ichtyose non inflammatoire avec che- veux anormaux. Hyperkératose dif- fuse, hypotrichose généralisée et dif- fuse, prurit.
CTSC Syndrome de Pavillon- Lefèvre
Déficit enzymatique qui entrainerait une desquamation anormale et une susceptibilité à des pathogènes viru- lents.
Kératodermie palmo-plantaire dif- fuse avec plaques érythémateuses. Hyperkératose psoriasiforme pos- sible sur faces dorsales des mains et des pieds. Susceptibilité accrue aux infections cutanées et systémiques. Ichtyose syndromique.
CSTA Acral peeling skin syn- drome (ou ichtyose exfolia- tive acrale)
Perte de cohésion à la jonction couche granuleuse/couche cornée.
Desquamation superficielle des zones palmaires, plantaires et dorsales des mains et des pieds, provoquant un érythème indolore résiduel. Varia- tions selon les périodes de l’année. (Cornéo)desmosomes
CDSN Peeling Skin Disease (PSD) Défaut de cohésion des cornéodes- mosomes.
Ichtyose inflammatoire généralisée. Atteinte sévère de la barrière cu- tanée, desquamation diffuse et su- perficielle de toute la surface cuta- née avec érythrodermie sous-jacente, manifestations atopiques et prurit. Surinfections cutanées et allergies alimentaires.
DSG1 Syndrome SAM Anomalies de formation des desmo- somes.
Erythrodermie congénitale, hyper- kératose, plaques et papules jaunes sur les paumes des mains, dermatite sévère, infections cutanées et res- piratoires récurrentes, allergies ali- mentaires.
DSP Syndrome SAM Anomalies de formation des desmo- somes.
Erythrodermie congénitale, hyper- kératose, plaques et papules jaunes sur les paumes des mains, dermatite sévère, infections cutanées et res- piratoires récurrentes, allergies ali- mentaires.
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE
Gènes Pathologie Pathophysiologie Manifestations cutanées Anomalies des jonctions intercellulaires/Desquamation (partie 2/2)
Jonctions GAP
GJB2 Syndrome KID (Kératite Ichtyose Surdité)
Défaut fonctionnel des jonctions GAP.
Ichtyose syndromique avec hyperké- ratose et kératite vascularisée.
GJB6 Syndrome KID (Kératite Ichtyose Surdité)
Défaut fonctionnel des jonctions GAP.
Ichtyose syndromique avec hyperké- ratose et kératite vascularisée.
GJB4 Erythrokeratodermia Varia- bilis (EKV)
Défaut fonctionnel des jonctions GAP.
Erythrodermie ichtyosiforme, kéra- todermie palmo-plantaire partielle.
GJB3 Erythrokeratodermia Varia- bilis (EKV)
Défaut fonctionnel des jonctions GAP.
Erythrodermie ichtyosiforme, kéra- todermie palmo-plantaire partielle. Jonctions serrées
CLDN1 Ichtyose avec cholangite sclérosante Syndrome NISCH
Perte de fonctions des jonctions ser- rées.
Hypotrichose avec alopécie partielle, ichtyose diffuse, cholangite scléro- sante.
Homéostasie des kératinocytes Prolifération, Différenciation C7ORF11, ERCC2, ERCC3, GTF2H5 Trichothyodystrophie (TTD)
Défauts de mécanisme de réparation de l’ADN. Défauts transcriptionnels suite à une mauvaise réponse aux hormones thyroïdiennes.
Ichtyose congénitale avec parfois bébé collodion évoluant vers une ich- tyose sévère. Hyperkératose palmo- plantaire, alopécie partielle avec che- veux cassants. Sensibilité aux infec- tions. Ichtyose syndromique.
POMP Syndrome KLICK Défaut du protéasome Ichtyose congénitale, kératodermie palmo-plantaire sclérosante.
SLURP1 Maladie de Meleda Défaut de signalisation cellulaire Kératodermie palmo-plantaire, ich- tyose, fragilité des ongles, érythème péri-oral.
SUMF1 Déficit multiples en sulfa- tases (DMS)
Défaut de modifications post- traductionnelles des sulfatases. Défaut de stockage des lysosomes
Ichtyose syndromique.
Autres ichtyoses (pathophysiologie encore inconnue)
NIPAL4 ARCI : Ichtyose liée à l’ich- tyn
Inconnue Bébé collodion, érythème, fines squames blanches-grisâtres de diffé- rentes tailles, kératodermie palmo- plantaire, trouble de la desquama- tion.
LIPN ARCI : Erythrodermie ich- tyosiforme congénitale
Inconnue Seulement un cas décrit. Pas de naissance bébé collodion. Apparition des premiers signes cutanés pendant l’enfance. Fines squames générali- sées avec erythème léger. Aspect ich- tyose lamellaire.
SDR9C7 ARCI Inconnue Bébé collodion. Squames fines blan- châtres ou brunâtres généralisées. Hyperlinéarité et hyperkératose palmo-plantaires.
NISCH : Neonatal Icthyosis Sclerosing and Cholangitis. KLICK : Keratosis Linearis with Ichthyosis Congenita and sclerosing Keratoderma
CHAPITRE 4. LES ICHTYOSES : DES PATHOLOGIES CUTANÉES CARACTÉRISÉES PAR DES ANOMALIES DE LA COUCHE CORNÉE