L’implication des GAGs dans l’inflammation

De par leurs interactions avec une large gamme de molécules via leurs chaînes de GAGs, les PGs se trouvent impliqués dans les différentes étapes observées lors des phénomènes inflammatoires tels que le recrutement de cellules de l’inflammation, le relargage, la diffusion et la régulation de médiateurs inflammatoires, ainsi que le réarrangement des matrices.

1.4.1. Les GAGs et le recrutement des cellules mobilisées lors de l’inflammation Lors d’une réponse inflammatoire, après l’activation des médiateurs de l’inflammation, l’un des premiers évènements est le recrutement de cellules inflammatoires. Le recrutement de leucocytes dans les tissus est régulé par une succession d’interactions entre le leucocyte et l’endothélium rendues possible par des récepteurs d’adhésion tels que les intégrines, les sélectines et les PGs de surface (Figure 22). L’adhésion des leucocytes est en partie due à l’interaction de Mac-1 (Diamond et al., 1995) ou de la L-sélectine avec les HSPGs des cellules endothéliales (El Habbal et al., 1995, Wang et al., 2005). Dans des expériences vérifiant ce phénomène d’adhésion via les HS, l’injection de LMWH (Low Molecular Weight Hp) permet d’inhiber les phénomènes de "rolling", d’adhésion et d’extravasion de leucocytes à travers un endothélium stimulé au TNFα (Tumor Necrosis Factor) (Wan et al., 2001). Outre les interactions directes qui permettent l’adhésion des leucocytes, les PGs guident l’adhésion leucocytaire en immobilisant et présentant des chimiokines à la surface des endothélia, telles que MIP1β (Macrophage Inflammatory Protein 1β), l’IL-8 ou le PF-4 (Platelet Factor 4). Ces chimiokines induisent l’activation des intégrines des leucocytes et sont également les médiateurs de l’adhésion et de la transmigration à travers la paroi vasculaire (Tanaka et al., 1993 ; Rot, 1992). Par ailleurs, l’expression de CD44 permet la fixation aux acides hyaluroniques. Cette interaction permet notamment l’adhésion des lymphocytes sur les parois endothéliales (Nandi et al., 2000). De plus, lors de phénomènes inflammatoires, l’expression de PGs peut généralement être induite. Leur présence peut alors modifier la fixation des cytokines et réguler la transduction de leurs signaux vers les cellules de l’inflammation. Par exemple, l’expression de syndécan-2 est induite sur les macrophages traités avec des médiateurs inflammatoires tels que le TNF-α et l’IL-8β (Interleukine 8β) (Clasper et al., 1999).

1.4.2. Les GAGs et les médiateurs de l’inflammation

La réponse inflammatoire est orchestrée par de nombreux facteurs tels que les cytokines, les facteurs de croissance, les cyclophilines, les protéases, les antiprotéases et les endoglycosidases provenant des cellules du site inflammatoire ou encore du plasma (Vaday et Lider, 2000 ; Carpentier et al., 1999 ; Allain et al., 2002 ; 2003 ; Vanpouille et al., 2004 ; Melchior et al., 2006). Leurs interactions avec les chaînes de GAGs confèrent aux PGs des propriétés essentielles de la réponse inflammatoire. Comme nous l’avons déjà détaillé, ces interactions permettent en particulier de localiser, concentrer, créer des gradients chimioattractants de protéines ou de protéger les cytokines ou facteurs de croissance des dégradations protéolytiques. En plus de cela, il convient de prendre en compte toute la machinerie de synthèse et d’expression des PGs et les nombreuses enzymes régulées par des facteurs pro-inflammatoires, enzymes qui permettent de dégrader les GAGs et de remodeler les matrices extracellulaires facilitant ainsi les migrations et l’infiltration des cellules de l’inflammation (Delehedde et al., 2002).

Par exemple, vis-à-vis des chimiokines, qui sont le fil d’Ariane des leucocytes leur permettant de rejoindre le site d’inflammation, les HS sont connus pour avoir trois fonctions principales. La première est relative à l’interaction proprement dite puisqu’elle concerne la protection et leurs capacités à participer à l’oligomérisation des chimiokines (Sadir et al., 2004 ; Vives et al., 2002 ; Hoogewerf et al., 1997). La seconde fonction est d’immobiliser la chimiokine sur la surface laminale des cellules endothéliales et de permettre la création d’un gradient chimioattractant (Middleton et al., 2002). Enfin la troisième fonction, concerne le processus de transcytose c’est-à-dire le processus selon lequel les chimiokines vont pouvoir traverser la barrière endothéliale. Ce cheminement est clairement rendu possible par les HSPGs, comme cela a été particulièrement bien décrit pour l’IL-8 (Middleton at al., 1997).

Une fois la première barrière endothéliale passée, les leucocytes doivent pouvoir gagner le site de l’inflammation et pour cela, franchir la membrane basale sub-endothéliale pour pouvoir continuer leur migration. Le perlécan, le collagène XVIII et l’agrine sont des constituants majeurs de la membrane basale formant un réseau très dense qui rend la migration cellulaire difficile. Les leucocytes doivent donc déployer une large gamme d’enzymes de dégradation. Ainsi, pour faciliter la migration, le désassemblage de la matrice est rendu possible par des enzymes, les protéases bien sûr, mais aussi par des enzymes plus particulièrement spécifiques des GAGs telle que l’héparanase qui coupe les HS. L’effet de

Figure 23: Les stades de la progression tumorale

La prolifération tumorale (a) est la première étape, à la base de la progression tumorale. b | Pendant l’invasion, les cellules tumorales dégradent et migrent à travers les membranes basales et les matrices extracellulaires. c | Les cellules tumorales disséminées dans le courant circulatoire s’agrègent avec des cellules hôtes tells que les plaquettes et les lymphocytes et éventuellement vont se loger dans les petits vaisseaux des organes à distance. d | Pour une croissance pathologique des tumeurs primaires ou des métastases, les processus d’angiogénèse sont nécessaires.

Dans chacun de ces processus, les GAGs ou la dégradation des GAGs rentrent en jeu. (d’après Fuster et Esko, 2005)

dans le même temps libérer les cytokines ou autres facteurs pro-inflammatoires stockés par les HS des PGs et ainsi accroître la réponse inflammatoire (Parish, 2006).