1. INTRODUCTION
1.2 Lépigénétique des MCV
1.2.1 Définition de lépigénétique
1.2.1.3 Méthylation de lADN
1.2.1.3.6 Lhérédité des modifications épigénétiques
Plus récemment, létude de la régulation épigénétique commence à aborder un thème fort intéressant, mais également controversé : la transmission transgénérationnelle des modifications de méthylation de lADN. Il est important de définir les effets héréditaires, car bien que la transmission de la mère à sa progéniture puisse être considérée transgénérationnelle, il est difficile de dissocier la transmission épigénétique héréditaire des effets de lexposition in utero. Chez lhumain, des modifications dans la méthylation de lADN chez lenfant peuvent être induits par lexposition in utero à la malnutrition (section 1.2.1.3.4) et/ou au stress psychologique (Cao-Lei
et al. 2014). Effectivement, un groupe de chercheurs de lUniversité McGill de Montréal sest intéressé aux effets épigénétiques dun stress psychologique prénatal chez les enfants de femmes québécoises enceintes durant lhiver de 1998 (Cao-Lei et al. 2014). Durant cette période une sévère crise de verglas a frappé le sud du Québec, causant une coupure de lélectricité pour une période allant de quelques heures jusquà 6 semaines (Cao-Lei et al. 2014). Lanalyse pan-génomique de lADN obtenu à partir de lymphocytes circulants prélevés chez les enfants démontre que le degré de stress prénatal est corrélé avec des différences de méthylation dans 1 675 CpG codant pour 957 gènes dont certains sont impliqués dans lactivation des lymphocytes T (Cao-Lei et al. 2014). Ainsi, lenvironnement in utero peut induire des changements de méthylation chez lhumain qui seront conservés après la naissance. Pour cette raison, afin détudier spécifiquement lhérédité des modifications épigénétiques, il faut cibler les interactions père-progéniture, puisque la contribution du père, du moins dans un contexte expérimental, se limite au sperme durant la conception.
Un effet épigénétique transgénérationnel en lien avec lalimentation a été observé chez des rates femelles issues dun croisement entre des rats mâles nourris avec une alimentation riche en gras et des rates femelles nourries avec une alimentation normale (Ng et al. 2010). Bien que nourries avec une alimentation normale, les rates femelles adultes de la deuxième génération ont manifesté des désordres métaboliques similaires à ceux observés chez leurs pères exposés à un stress métabolique, cest-à-dire une intolérance au glucose et une résistance à linsuline (Ng et al. 2010). De plus, ce phénotype était associé avec une hypométhylation ainsi quune surexpression de 1,76 fois du gène Il13ra2 impliqué dans la croissance et le pouvoir invasif de lignées cellulaires cancéreuses du pancréas et dont lexpression est stimulée par la cytokine TNF- (Ng et al. 2010). Selon les auteurs, cette étude est la première à démontrer que lexposition paternelle à une alimentation riche en gras transmet un phénotype de désordre métabolique à la progéniture en lien avec des changements de méthylation dont limplication fonctionnelle reste à être élucidée (Ng et al. 2010). Dans une autre étude, chez des souris mâles exposées à une restriction protéique, lADN extrait du foie de leur progéniture démontre une augmentation de 30% dans la méthylation dune région régulatrice du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes alpha (PPAR- ; Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), un gène impliqué dans le métabolisme des lipides, en lien avec une diminution de son expression et une augmentation de lexpression de différents gènes impliqués dans la biosynthèse du cholestérol et des lipides (Carone et al. 2010).
Une étude récente rapporte que linduction du prédiabète, un état précurseur du diabète, chez la souris prédispose sa progéniture au développement de la résistance à linsuline et à lintolérance au glucose (Wei et al. 2014). Cet état pathologique dans la deuxième génération est accompagné de changements dexpression de 402 gènes dans les cellules pancréatiques (Wei et al. 2014). Les auteurs de cette étude ont également mesuré et comparé les régions différentiellement méthylées dans le sperme des souris mâles progéniteurs prédiabétiques et les changements de méthylation induits dans les cellules pancréatiques de souris dont le père était prédiabétique (Wei et al. 2014). En analysant la méthylation des domaines intragéniques (introns, exons, 5UTR et 3UTR), les auteurs observent que 1 189 des 3 020 gènes hyperméthylés et 1 080 des 3 001 gènes hypométhylés dans le sperme de la première génération sont également hyperméthylés ou hypométhylés dans les cellules pancréatiques de la deuxième génération (Wei et al. 2014). Cette étude suggère que le profil de méthylation du sperme exerce une influence importante sur le profil de méthylation des cellules pancréatiques, ce qui représente un mécanisme potentiel responsable de la transmission transgénérationnelle des désordres métaboliques (Wei et al. 2014).
Une étude récente chez lhumain démontre que lobésité, un désordre métabolique héréditaire, affecte le profil de méthylation dans le sperme, ce qui pourrait permettre de comprendre, du moins partiellement, les mécanismes moléculaires impliqués dans la transmission transgénérationnelle de lobésité (Donkin et al. 2016). Un échantillon de sperme a été recueilli dans un groupe de sujets non-obèses (IMC de 22,9, âge de 36 ans, n=13) et dans un groupe de sujets obèses (IMC de 31,8, âge de 34 ans, n=10) et suite à lanalyse du profil de méthylation, létude démontre que 9 081 gènes sont diffèrentiellement méthylés entre les deux groupes avec enrichissement de gènes impliqués dans le développement du système nerveux central : ces gènes différentiellement méthylés incluent des régulateurs de lappétit ainsi que des gènes métaboliques (Donkin et al. 2016). Ces données démontrent que la méthylation de lADN du sperme varie avec le stimulus environnemental de lalimentation et propose un nouveau mécanisme par lequel un désordre métabolique pourrait être transmis dans la génération subséquente.
En résumé, lépigénétique, et particulièrement la méthylation de lADN, est un mécanisme de régulation de lexpression transcriptionnelle dynamique et sensible à lenvironnement. Ce mécanisme est impliqué dans la régulation aberrante des principaux médiateurs de la réponse
inflammatoire et oxydante dans un contexte pathologique et pourrait donc contribuer au développement et à la progression des MCV, ainsi quà leur transmission transgénérationnelle.