Interaction entre antécédents familiaux de cancer colorectal et antécédents personnels de

Il existait une interaction entre les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré et les antécédents personnels de coloscopie à la limite de la significativité statistique (P

interaction = 0,06). Les analyses stratifiées sont présentées dans le Tableau 32. Dans la strate de

femmes n’ayant jamais eu de coloscopie, les antécédents familiaux de cancer colorectal étaient associés à une augmentation de risque de cancer (RR = 1,80 ; IC 95% = 1,36-1,61), alors que dans la strate des femmes ayant déjà bénéficié au moins une fois d’une coloscopie, les antécédents familiaux de cancer colorectal n’étaient pas significativement associés au risque de cancer colorectal (RR = 1,10 ; IC 95% = 0,76-1,61).

Tableau 32: Risques relatifs de tumeurs colorectales associés aux antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré, stratifiés sur la présence ou non d’antécédents

personnels de coloscopie (1990-2008, n = 92078).

^{Femmes n'ayant jamais eu de} coloscopie

Femmes ayant bénéficié au moins une fois d'une coloscopie avant la

fin du suivi Antécédent familial de cancer

colorectal au premier degré ^PA

Cas (N) ^RR a IC 95% PA ^Cas (N) ^RR a IC 95% Tous cancers

Non 771686 464 1,00 référence 513955 141 1,00 référence Oui 39235 53 1,80 1,36-2,40 97218 34 1,10 0,76-1,61 Cancers du côlon

Non 771686 282 1,00 référence 513955 86 1,00 référence Oui 39235 33 1,82 1,27-2,61 97218 22 1,17 0,73-1,87 Cancers du rectum

Non 771686 165 1,00 référence 513955 48 1,00 référence Oui 39235 19 1,88 1,17-3,03 97218 9 0,88 0,43-1,80 Cancers du côlon droit

Non 771686 112 1,00 référence 513955 53 1,00 référence Oui 39235 12 1,60 0,88-2,92 97218 12 1,02 0,55-1,91 Cancers du côlon gauche

Non 771686 170 1,00 référence 513955 33 1,00 référence Oui 39235 21 1,97 1,25-3,10 97218 10 1,38 0,68-2,79 IC : intervalle de confiance ; PA : personnes-années ; RR : risque relatif.

a

ajusté sur l’âge, l’activité physique totale, le statut tabagique, les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré, le niveau d’éducation, et l’IMC.

Les analyses stratifiées selon les antécédents personnels de coloscopie et prenant en compte la localisation des tumeurs ont mené à des résultats similaires, avec une association positive entre antécédents familiaux de cancer colorectal et risque de cancer uniquement chez les femmes n’ayant jamais eu de coloscopie, quelle que soit la localisation considérée. Cependant, les tests d’interaction n’étaient pas statistiquement significatifs pour ces analyses.

3.5. Analyses complémentaires

a. Prise en compte d’un délai entre la coloscopie et la fin de suivi

Dans une analyse de sensibilité, les analyses des associations entre les antécédents personnels de coloscopie et le risque de cancer colorectal ont été reproduites en imposant un délai minimal d’un an entre la date de déclaration de coloscopie et la date de fin de suivi (et donc de diagnostic de cancer pour les cas), afin d’éviter de prendre en compte comme ayant un antécédent de coloscopie, des femmes qui n’auraient déclaré qu’une seule coloscopie très peu de temps avant la date de diagnostic (cette coloscopie serait alors celle de diagnostic du cancer). Les résultats, présentés en Annexe Q, étaient globalement similaires à ceux présentés dans le Tableau 29.

b. Stratification selon la date de 2002

Nous avons stratifié les analyses sur l’association entre coloscopie et risque de cancer colorectal sur la date de 2002, afin d’estimer l’effet de la mise en place du dépistage organisé (à partir de 2002) sur les associations observées. Les résultats sont présentés dans le Tableau 33. Les associations obtenues étaient similaires selon la période considérée à part pour le rectum, pour lequel l’association était plus marquée et significative uniquement pour la période la plus récente.

Tableau 33: Risques relatifs de cancers colorectaux associés aux antécédents personnels de coloscopie, stratifiés selon la date de 2002 (1990-2008, n = 92078).

Suivi entre 1990 et 2002 Suivi entre 2002 et 2008 Antécédent personnel

de coloscopie ^{Cas (N) RR}

a IC 95% Cas (N) RR^a IC 95%

Tous cancers

Non 295 1,00 référence 222 1,00 référence Oui 75 0,59 0,45-0,76 100 0,57 0,45-0,73 Cancers du côlon

Non 178 1,00 référence 138 1,00 référence Oui 41 0,50 0,35-0,71 67 0,61 0,46-0,83 Cancers du rectum

Non 111 1,00 référence 73 1,00 référence Oui 30 0,68 0,45-1,03 27 0,47 0,30-0,74 Cancers du côlon droit

Non 73 1,00 référence 52 1,00 référence Oui 24 0,73 0,46-1,17 41 0,99 0,65-1,51 Cancers du côlon gauche

Non 105 1,00 référence 86 1,00 référence Oui 17 0,35 0,21-0,58 26 0,38 0,24-0,60 Cancers diagnostiqués au stade 1 ou 2

Non 147 1,00 référence 97 1,00 référence Oui 40 0,61 0,43-0,88 47 0,59 0,41-0,84 Cancers diagnostiqués au stade 3 ou 4

Non 135 1,00 référence 113 1,00 référence Oui 28 0,49 0,32-0,74 45 0,52 0,37-0,74 IC : intervalle de confiance ; PA : personnes-années ; RR : risque relatif.

a

ajusté l’âge, sur l’activité physique totale, le statut tabagique, les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré, le niveau d’éducation, et l’IMC.

c. Autres interactions recherchées

Les interactions entre les antécédents personnels de coloscopie et les troubles du transit intestinal ou l’IMC n’étaient pas significatives.

4. Discussion

Dans cette étude de cohorte de femmes françaises, nous avons mis en évidence qu’un antécédent personnel de coloscopie était associé à une diminution de risque de cancer colorectal. Cependant, cette diminution de risque n’était significative que sur les cancers distaux (côlon gauche et rectum), alors que nous n’avons pas observé d’association sur les cancers du côlon droit. D’autre part, nous avons observé une association positive entre les antécédents familiaux de cancer au premier degré et le risque de tumeur colorectale, cette association étant plus marquée sur les phases précoces de la cancérogénèse colorectale (adénomes et notamment non avancés), que sur les phases plus tardives (cancers, notamment diagnostiqués à des stades avancés). Enfin, bien que l’interaction entre antécédent personnel de coloscopie et antécédent familial de cancer soit à la limite de la significativité statistique, nous avons mis en évidence que par rapport aux femmes n’ayant ni antécédent de coloscopie ni antécédent familial de cancer, seules les femmes avec un antécédent familial de cancer et sans antécédent de coloscopie étaient à risque plus élevé de cancer colorectal, alors que les femmes ayant eu une coloscopie, qu’elles aient ou non un antécédent familial de cancer colorectal, étaient à risque diminué, et dans les mêmes proportions, de cancer colorectal.

4.1. Antécédents personnels de coloscopie et risque de cancer colorectal

a. Selon les caractéristiques des cancers

L’association inverse entre antécédents personnels de coloscopie et risque de cancer colorectal a déjà été largement mise en évidence dans la littérature (Partie I : 2.3.). Cependant, des études récentes ont soulevé un doute quant à l’efficacité de la coloscopie sur la réduction de risque du cancer du côlon droit, d’où un doute sur l’intérêt de la coloscopie par rapport à la sigmoïdoscopie (77;79-81), la coloscopie étant plus contraignante et plus onéreuse que la sigmoïdoscopie. Cependant, dans une autre étude récente, si l’association inverse entre coloscopie et risque de cancer était moins marquée pour les cancers proximaux que pour les cancers distaux, elle était significative dans les deux sites (74). Nos résultats sont également en faveur de l’absence de réduction de risque pour le côlon proximal, même si la discrète réduction de risque pour les cancers avancés suggère un bénéfice modeste pour ce site. Cependant, toutes les coloscopies n’ayant pu être validées dans notre étude, il est possible que nos résultats soient le reflet non pas d’un manque d’efficacité de la coloscopie dans le côlon

droit mais plutôt d’adénomes non diagnostiqués dans le côlon droit lors des coloscopies antérieures qui auraient pu être incomplètes.

Différentes hypothèses ont été envisagées pour expliquer les différences observées d’efficacité de la coloscopie entre les parties proximale et distale du cadre colorectal. Certaines ont trait à une qualité de préparation du côlon souvent moins bonne dans la partie proximale que distale ou à l’expérience de l’opérateur (le côlon droit étant la dernière partie explorée, c’est aussi la plus difficile à atteindre) ; ces aspects peuvent être améliorés. Une autre hypothèse repose plutôt sur les caractéristiques des tumeurs qui seraient différentes dans le côlon droit et particulièrement difficiles à repérer, même pour un opérateur performant, en particulier la présence de plaques villeuses planes ; il est donc important de bien connaître les différents types de tumeurs selon leur localisation, mais aussi que se développent des techniques permettant de les repérer à la coloscopie. L’utilisation des techniques innovantes de chromoendoscopie virtuelle (NBI ou FICE) ou non virtuelle (l’indigo carmin), de biopsie optique ou d’imagerie par fluorescence (Partie I : 2.3.c .ii.) permettront peut-être de surmonter ces difficultés.

En plus de cette différence d’association entre côlon droit et côlon gauche, nous avons observé une association un peu plus marquée sur les cancers du côlon gauche que sur ceux du rectum. Parmi les études citées précédemment, la majorité n’ont pas présenté leurs résultats en séparant les cancers du côlon gauche de ceux du rectum (77;79;81). Seules deux études allemandes récentes ont mis en évidence soit des associations similaires entre cancers du côlon gauche et cancers du rectum (74), soit une association plus marquée sur les cancers du rectum que sur ceux du côlon gauche, bien que cette dernière étude ne repose que sur très peu de cas pour ces analyses (80).

Quelques études avaient également pris en compte le stade au diagnostic des cancers (Partie I : 2.3.). Les résultats étaient assez peu homogènes entre études. Deux d’entre elles (71;72) avaient mis en évidence une association plus marquée sur les cancers diagnostiqués à un stade avancé que sur les cancers diagnostiqués à un stade précoce. Cependant, elles reposaient sur de petits effectifs, et les intervalles de confiance des associations obtenus sur les stades peu avancés et avancés se chevauchaient. Une étude sur le suivi après polypectomie a également montré que les cancers détectés après polypectomie, l’étaient souvent à un stade précoce (73). En revanche, deux études plus récentes (74;75), n’ont pas mis en évidence de différence d’efficacité de la coloscopie selon le stade au diagnostic des tumeurs. Nos résultats sont cohérents avec ceux de la littérature, avec des associations un peu plus fortes sur les cancers

diagnostiqués au stade 3 ou 4 qu’au stade 1 ou 2, mais sans hétérogénéité significative. Une seule étude, sur peu de cas, avait pris en compte simultanément le stade au diagnostic et la localisation des tumeurs (71) ; elle n’avait mis en évidence de différence selon le stade au diagnostic que sur les tumeurs distales et n’observait aucune association quel que soit le stade sur les tumeurs proximales. Dans notre étude, la différence la plus marquée selon le stade, bien que non statistiquement significative, concernait les cancers du côlon droit ; ces données suggèrent donc que si la coloscopie est globalement peu efficace pour prévenir les cancers du côlon droit, elle permettrait quand même de diagnostiquer les cancers notamment proximaux plus souvent à un stade précoce qu’à un stade avancé. D’autre part, les études trouvant le moins de différence selon le stade au diagnostic sont aussi les plus récentes, suggérant une amélioration de l’efficacité des coloscopies au cours du temps et donc une diminution de risque de cancers diagnostiqués à un stade tardif, mais aussi de ceux diagnostiqués à un stade plus précoce. Cependant, nos analyses stratifiées sur la date (avant et après 2002, correspondant à la médiane de l’étude et au début de mise en place du dépistage) n’ont pas permis d’observer d’associations plus marquées pour la période la plus récente en ce qui concerne le côlon droit, infirmant l’hypothèse de coloscopies plus performantes pour la prévention de ces cancers après 2002.

b. Selon les caractéristiques du suivi de coloscopies

Plusieurs études se sont attachées à étudier l’effet du délai depuis la dernière coloscopie sur le risque de cancer colorectal, et ont souvent observé que les associations inverses observées persistaient pour des durées supérieures à 10 ans (72;75-78). Nous ne disposions pas de dates précises de coloscopies, ce qui ne nous a pas permis de mener des analyses similaires (Partie V : 4.4.). En revanche, à défaut d’avoir le nombre de coloscopies passées, nous avons approché cette notion par le nombre de questionnaires auxquels une coloscopie a été déclarée. Cette variable est susceptible d’être entachée d’erreurs de classement, soit que certaines femmes aient mentionné sur plusieurs questionnaires la même coloscopie, soit qu’elles aient omis de mentionner une nouvelle coloscopie. Cependant, cette variable nous a permis de mettre en évidence que le risque de cancer colorectal était diminué de façon plus importante quand les femmes avaient déclaré une coloscopie dans plusieurs questionnaires que lorsqu’elles en avaient déclaré une seule fois. Une autre étude avait rapporté des résultats similaires, avec un effet plus prononcé lors de coloscopies multiples (75). Ces résultats pourraient être expliqués par le fait que le risque de ne pas avoir repéré une lésion est plus faible après plusieurs coloscopies qu’après une seule.

Dans notre étude, chez les femmes ayant déclaré au moins deux coloscopies, les résultats devenaient identiques pour le côlon gauche et le rectum, et étaient un peu plus nets en ce qui concerne le côlon droit. Il a été estimé que le « temps de séjour », c'est-à-dire le temps entre l’apparition du cancer et son diagnostic, est maximum, estimé à 6,4 ans pour les cancers du côlon gauche, mais seulement de 3,5 ans pour les cancers du côlon droit, et 2,6 ans pour les cancers du rectum (282). Or plus ce temps est court, plus la probabilité de dépister un cancer est faible, et plus le risque de cancer « de l’intervalle » entre deux examens de dépistage est élevé. Les âges au diagnostic décrits selon la localisation et le stade au diagnostic dans notre population étaient cohérents avec les estimations de cette étude. Nos données suggèrent donc que les pratiques actuelles de coloscopie sont efficaces surtout pour les tumeurs du côlon gauche. En cas d’adénome du côlon droit ou du rectum, il faudrait peut-être préconiser un rythme de contrôle de coloscopie ou de rectoscopie plus fréquent, à deux ans au lieu des trois ans préconisés. Mais la première étape serait sans doute d’appliquer à tout le monde au moins les recommandations actuelles, nos données suggérant que même dans une population éduquée et assez consciente de sa santé, le dépistage est encore réalisé de façon incomplète notamment chez les sujets aux antécédents familiaux de cancer colorectal.

Nous avons stratifié nos analyses en fonction de l’année 2002, qui correspond à peu près à l’année de lancement de la phase pilote du dépistage du cancer colorectal. En dehors de la signification de cette année vis-à-vis du dépistage, on pourrait penser qu’une amélioration de la qualité des coloscopies et de l’exhaustivité de celles-ci aurait pu avoir lieu au cours des dernières années, et donc que les associations seraient plus marquées après 2002 qu’avant. Nous n’avons pas mis en évidence de différence entre les associations observées avant 2002 et celles observées après, sauf une faible amélioration pour les cancers du rectum. Cependant, nous n’avions peut-être pas la puissance nécessaire pour observer une possible amélioration sur des périodes encore plus récentes, qui pourraient plus concerner les tumeurs proximales.

4.2. Antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré et risque de tumeurs colorectales

La littérature sur les liens entre les antécédents familiaux de cancer colorectal chez les apparentés au premier degré et le risque de tumeurs colorectales est abondante (Partie I : 2.4.) et a déjà donné lieu à la publication de plusieurs méta-analyses (46;86). Les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré ont généralement été associés à un doublement de risque d’adénome ou de cancer colorectal. D’autres études ont spécifié les

relations entre antécédent familial et risque d’adénomes colorectaux selon les caractéristiques des adénomes et ont mis en évidence des associations plus fortes sur les gros adénomes ou les adénomes avancés ainsi que sur la croissance des adénomes (47;86;88). Nos résultats sont donc en partie cohérents avec ceux de la littérature, puisque nous observons également une association dans le sens d’une augmentation de risque. En revanche, seules les associations sur les adénomes sont significatives et notamment sur les adénomes non avancés, alors que l’association est non significative sur les cancers. Bien que le nombre de cas de cancer ayant un antécédent familial de cancer colorectal soit assez restreint et que ces associations soient donc à interpréter avec précaution, nos résultats peuvent quand même être expliqués de manière cohérente avec ceux de la littérature : ils pourrait être le signe d’une efficacité du programme de dépistage mis en place en France chez les personnes ayant des antécédents, qui se verraient alors diagnostiquer plus souvent leurs lésions au stade de l’adénome qu’au stade du cancer (voir aussi Partie V : 3.4. et 4.3.).

D’autre part, nous avons également mis en évidence une association plus importante sur les adénomes du côlon que sur ceux du rectum avec une hétérogénéité à la limite de la significativité statistique. Nous avons observé le même type de différence sur les cancers, bien que le test d’hétérogénéité ne soit pas statistiquement significatif. Les méta-analyses sur les cancers ont également observé des associations plus fortes sur le côlon que sur le rectum (45;46;87), sans différence entre le côlon droit et le côlon gauche (87). Concernant les adénomes, la majorité des études n’ont pas pris en compte la localisation des tumeurs (283-287). En revanche, celles ayant pris en compte cette notion ont généralement observé que les personnes ayant des antécédents familiaux de cancers développaient plus souvent un adénome proximal par rapport aux personnes sans antécédent familial (89;288;289). Nos résultats ne sont donc que partiellement en accord avec ceux de la littérature.

4.3. Interaction entre antécédent familial de cancer colorectal et antécédent