Analyses complémentaires

a. Ajustements supplémentaires

Nous avons effectué les analyses principales en ajustant sur les variables alimentaires. Pour cela, nous avons restreint notre population aux femmes ayant répondu au questionnaire alimentaire et avons commencé le suivi au troisième questionnaire. Les résultats obtenus étaient similaires à ceux présentés précédemment.

Nous avons également testé l’effet d’un ajustement supplémentaire sur la prise de contraceptif oraux avant la ménopause, de progestatifs seuls avant la ménopause et l’âge à la ménopause, ainsi que sur les antécédents personnels d’hystérectomie, la période (< 2002, ≥ 2002, correspondant à peu près aux deux premières phases de la mise en place du dépistage organisé du cancer colorectal en France), la recherche de sang dans les selles, les troubles du transit intestinal et les antécédents personnels d’hémorroïdes. Les résultats n’étaient pas non plus modifiés par ces ajustements.

b. Prise en compte du stade au diagnostic pour les cancers

L’essai WHI avait observé une diminution de risque de cancer colorectal avec l’utilisation d’estrogènes combinés à des progestatifs, mais les cas de cancers survenus dans le groupe « traité » avaient été diagnostiqués à un stade plus avancé que ceux du groupe « placebo » (220). Nous avons donc cherché à savoir si, dans notre population, la prise de THM était associée ou non au stade au diagnostic des cancers. Nous disposions des comptes rendus histologiques pour tous les cas sauf 24, et nous avons effectué les analyses sur 248 cancers diagnostiqués au stade 1 ou 2 et 253 cas diagnostiqués au stade 3 ou 4 (voir Annexe A et Annexe B pour la signification des stades). Les résultats de ces analyses sont présentés en Annexe P. Les associations obtenues étaient similaires à celles décrites précédemment, quel que soit le stade au diagnostic (P homogénéité selon le stade au diagnostic > 0,10 pour toutes les modalités testées).

c. Recherche d’interactions

Nous avons testé les interactions entre la prise de THM et l’activité physique, l’IMC, les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré et la cohorte d’âge (< 60 ou ≥ 60 ans) sur le risque de cancer ou d’adénome. Aucune des termes d’interactions n’était significatif (P interaction > 0,10).

Pour les cancers, nous avons également testé l’interaction entre la prise de THM et les antécédents personnels de coloscopie. Bien que le terme d’interaction entre prise d’estrogènes seuls et coloscopie ne soit qu’à la limite de la significativité statistique (P _interaction = 0,06), les associations précédemment décrites avec les estrogènes seuls n’étaient significatives que dans la strate des femmes ayant déjà passé une coloscopie, alors qu’aucune association n’était observée chez les femmes n’ayant jamais passé de coloscopie (Tableau 26).

Tableau 26: Risques relatifs de cancer colorectal associés à l’utilisation des THM, stratifiés sur les antécédents personnels de coloscopie (1992-2008, n = 77375).

^{Femmes sans antécédent}

de coloscopie

Femmes avec antécédent de coloscopie ^Cas (N) ^RR a IC 95% Cas (N) RR^a IC 95% Utilisation de THM

Non 128 1,00 référence 45 1,00 référence Oui 222 0,98 0,78-1,22 87 0,80 0,55-1,15 Récence d'utilisation

Jamais 128 1,00 référence 45 1,00 référence Utilisation passée 90 1,01 0,77-1,33 38 0,81 0,52-1,25 Utilisation en cours 132 0,96 0,75-1,24 49 0,79 0,52-1,20 Type de THM (toute utilisation)

Jamais 128 1,00 référence 45 1,00 référence

Estrogènes seuls 50 0,88 0,65-1,20 16 0,52 0,30-0,88 Estrogènes combinés à des progestatifs 188 1,02 0,82-1,27 76 1,13 0,78-1,62 Estrogènes à faible potentiel 22 0,80 0,52-1,24 16 1,03 0,61-1,76

Autres THM 38 1,16 0,82-1,63 12 0,72 0,40-1,32

IC : intervalle de confiance ; PA : personnes-années ; RR : risque relatif ; THM : traitement hormonal de la ménopause.

a

ajusté sur l’âge, l’activité physique totale, le statut tabagique, les antécédents familiaux de cancer colorectal au premier degré, le niveau d’éducation, le statut ménopausique, et l’utilisation de THM.

P interaction : 0,06 et 0,63 entre antécédents personnels de coloscopie et prise d’estrogènes seuls ou d’estrogènes associés à

un progestatif respectivement.

Nous avons également testé un modèle contenant une variable à 4 modalités combinant l’utilisation d’estrogènes seuls et les antécédents personnels de coloscopie. En prenant pour référence les femmes n’utilisant pas d’estrogènes seuls et sans antécédent de coloscopie, les RR pour les femmes utilisant des estrogènes seuls sans coloscopie, pour celles ayant eu une coloscopie mais n’utilisant pas d’estrogènes seuls, ou pour celles utilisant des estrogènes seuls et ayant eu une coloscopie étaient respectivement de 0,88 (0,65-1,19), 0,64 (0,52-0,79) et 0,32 (0 ,19-0,53). L’un des critères d’inclusion pour les analyses sur les adénomes étant le fait d’avoir passé au moins une coloscopie au cours du suivi, de telles analyses n’étaient pas réalisables pour les adénomes.

d. Liens avec l’hystérectomie et les tumeurs bénignes de l’utérus

La prescription d’estrogènes seuls est recommandée uniquement chez les femmes ayant subi une hystérectomie. Nous avons donc évalué les associations potentielles entre le risque de tumeur colorectale et l’hystérectomie, et les tumeurs bénignes de l’utérus. L’hystérectomie n’était pas associée au risque d’adénomes colorectaux (RR = 1,07 ; IC 95% = 0,93-1,24), ou d’adénomes non avancés (RR = 0,92 ; IC 95% = 0,76-1,13), mais était associée à une augmentation statistiquement significative de risque d’adénomes avancés (RR = 1,28 ; IC 95% = 1,04-1,58). Les tumeurs bénignes de l’utérus (fibromes ou adénomyomes) étaient associées à une augmentation de risque d’adénomes (RR = 1,14 ; IC 95% = 1,00-1,29), limitée aux adénomes avancés (RR = 1,38 ; IC 95% = 1,14-1,66) tandis qu’il n’existait pas d’association avec le risque d’adénomes non avancés (RR = 0,98 ; IC 95% = 0,82-1,16), ni avec le risque de cancers (RR = 0,88 ; IC 95% = 0,72-1,08).

4. Discussion

Dans notre large population de femmes françaises ménopausées, nous avons pu étudier simultanément le risque de tumeurs colorectales bénignes et malignes en relation avec la prise de THM ; nous n’avons pas observé d’association significative entre la prise de THM et le risque de cancer ou d’adénome colorectal. Cependant, l’utilisation d’estrogènes seuls était associée à une augmentation de risque significative d’adénome, notamment non avancé et du côlon gauche, et à une diminution de risque significative de cancer, notamment du côlon gauche. En revanche, nous n’avons mis en évidence aucune association avec l’utilisation d’estrogènes combinés à des progestatifs. Enfin, bien que l’interaction soit à la limite de la significativité statistique, l’association significative entre l’utilisation d’estrogènes seuls et l’augmentation de risque de cancer ne persistait que dans la strate des femmes ayant déjà eu une coloscopie.