Infection virale de système nerveux :

Les infections virales commencent généralement dans les tissus périphériques et peuvent envahir le système nerveux des mammifères (SN), se répandre dans le système périphérique (SNP) et plus rarement dans le système nerveux central (SNC). Le système nerveux central est protégé de la plupart des infections virales par des réponses immunitaires efficaces et des barrières multicouches. Cependant, certains virus pénètrent le SN avec une grande efficacité par la circulation sanguine ou en infectant directement les nerfs qui innervent les tissus périphériques, ce qui entraîne une pathologie directe débilitante et à médiation immunitaire. La plupart des virus du SN sont des agents pathogènes opportunistes ou accidentels, mais quelques-uns, notamment les herpèsvirus alpha et le virus de la rage, ont évolué pour pénétrer efficacement le SN et exploiter la biologie des cellules neuronales. De manière remarquable, les herpèsvirus alpha peuvent établir des infections au repos dans le SNP, avec une pathologie du SNC rare mais souvent fatale.

La plupart des infections virales aiguës et persistantes commencent à la périphérie, souvent à la surface des cellules épithéliales ou endothéliales. L'infection de cellules sur ces sites induit généralement une réponse antivirale spécifique d'un tissu qui comprend à la fois une réponse cellulaire autonome (immunité intrinsèque) et une signalisation paracrine de la cellule infectée aux cellules non infectées environnantes par des cytokines sécrétées (immunité innée). Cette réponse inflammatoire locale contrôle généralement l'infection. Après plusieurs jours, la réponse immunitaire adaptative peut être activée et l'infection éliminée par l'action d'anticorps spécifiques à l'infection et de cellules T (immunité acquise). Les infections virales qui échappent au contrôle local au site de la

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problèmes plus graves en raison de la réplication robuste du virus ou de la réaction immunitaire innée excessive. Cette dernière réaction est parfois appelée «tempête de cytokines» car les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires sont élevées dans le sérum, ce qui conduit à une activité immunitaire systémique vigoureuse Figure 21. Une telle réaction dans le cerveau est généralement dévastatrice et peut entraîner une méningite, une encéphalite, une méningo-encéphalite ou la mort [58].

Les récepteurs de reconnaissance de formes cellulaires (PRRs) reconnaissent les molécules virales après fixation et entrée. Cette reconnaissance initiale déclenche une défense intrinsèque autonome des cellules impliquant une synthèse accrue de nombreuses protéines antivirales et de plusieurs cytokines, y compris des interférons de type I (IFN-a / b). Si les défenses intrinsèques ne parviennent pas à arrêter la réplication du virus, les cytokines et la mort des cellules infectées activent les cellules sentinelles (cellules dendritiques et macrophages, par exemple), qui produisent des cytokines en abondance et présentent des antigènes pour déclencher une immunité à médiation par les cellules T. La réponse immunitaire innée, qui est activée rapidement et de manière robuste, implique également les actions du système du complément, des cellules NK, des neutrophiles et d'autres granulocytes. Une réaction excessive de cette réponse provoque une immunopathologie appelée «tempête de cytokines». La réponse immunitaire acquise adaptative est lente, systémique et spécifique de l’agent pathogène et conduit à l’induction de la mémoire immunologique. La réponse à médiation cellulaire «Th1» implique l’action des cellules T auxiliaires CD4 + et des cellules T cytotoxiques CD8 + (CTLs). Les CTLs sont importants pour tuer les cellules infectées et produire de l'interféron de type II (IFN-g) et du facteur de nécrose tumorale (TNF-a). La réponse humorale «Th2» implique des cellules T CD4 + auxiliaires et des cellules B productrices d’anticorps. La plupart du temps, les symptômes cliniques d’une infection virale (par exemple, fièvre, douleur et lésions tissulaires) sont causés par l’action inflammatoire du système immunitaire inné et adaptatif. En raison de leur nature essentiellement irremplaçable, les tissus du système nerveux reposent principalement sur les réponses immunitaires intrinsèques et innées et évitent les effets inflammatoires et cytotoxiques importants de la réponse immunitaire adaptative.

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La capacité d'envahir le système nerveux de l'hôte semble être une voie d'évolution plutôt médiocre en raison de la nature potentiellement dommageable et létale de ces infections. Dans la plupart des cas, l'infection aiguë du système nerveux central (SNC) n'a aucun avantage sélectif apparent pour l'hôte ou l'agent pathogène. Ces infections, quand elles se produisent, représentent souvent une infection zoonotique: l’incursion d’un virus de son hôte naturel dans un « hôte sans issue », qui a peu de chance de disséminer l’infection. Les infections à virus zoonotiques sont souvent peu pathogènes chez leurs hôtes naturels, mais elles peuvent être très virulentes et neuro-invasives chez des hôtes non naturels. La virulence et la létalité des infections zoonotiques peuvent résulter de la tempête de cytokines évoquée après la primo-infection. La pandémie de grippe de 1918 et l’épidémie de H5N1 (grippe aviaire) chez l’homme sont de bons exemples de ce phénomène [59]. Les patients infectés par le virus H5N1 décèdent, non pas à cause d'une réplication robuste du virus, mais à cause du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) déclenché par la tempête de cytokines. Une infection mortelle par le virus de la rage (RABV) et les infections moins connues mais néanmoins dévastatrices causées par le virus du Nil occidental (WNV) et le virus Nipah représentent également des infections zoonotiques. Lorsque ces virus à ARN zoonotiques infectent des neurones totalement différenciés (dans le cerveau et la moelle épinière), l'élimination du virus par le système immunitaire constitue un défi majeur. Parce que les neurones du SNC en particulier sont irremplaçables, la cytolyse canonique de ces cellules infectées par les lymphocytes T n'est pas une stratégie favorable. Ainsi, selon les modèles animaux, la guérison d'une infection virale et l'élimination de l'ARN viral nécessitent un processus plus lent impliquant les actions d'anticorps spécifiques du virus et la sécrétion d'interféron gamma (IFN-g) à partir de lymphocytes T [60].

Contrairement aux infections zoonotiques dangereuses du SNC décrites ci-dessus, certains virus adaptés aux humains ont accès au SNC du fait de la diminution des défenses de l'hôte qui ne limitent pas les infections périphériques (par exemple, le virus d'Epstein-Barr, le cytomégalovirus humain, le virus JC). D'autres résultent de l'introduction iatrogène de l'infection directement dans le SNC, contournant les barrières périphériques (par exemple, l'utilisation de vecteurs adénovirus ou lentivirus, ou de prions). De manière remarquable, de nombreux herpèsvirus alpha pénètrent efficacement dans le système nerveux périphérique (SNP) de leurs hôtes naturels et établissent une infection au repos avec peu ou pas de pathogenèse du SNC. Leur infection périphérique initiale stimule une réponse immunitaire intrinsèque et innée bien contrôlée, ainsi qu'une réponse immunitaire adaptative de longue durée. Les génomes alpha de l'herpèsvirus restent au repos dans les neurones du système nerveux central pendant la vie de leurs hôtes, et ne réactivent que de temps en temps pour produire des virions capables de réinfecter les tissus périphériques et de se propager à d'autres hôtes. Peut-être que la nature des neurones matures résistante à la cytolyse, favorable à la survie, facilite l’établissement de telles infections persistantes et réactivables.

Alors que le SNP est relativement plus accessible aux infections périphériques parce que les nerfs sont en contact direct avec des tissus de tous types, le SNC proprement dit comporte plusieurs couches de protection. La propagation de l'infection du sang au liquide céphalo-rachidien et aux cellules du SNC est limitée par la barrière hémato-encéphalique. La BHE est principalement composée de cellules endothéliales, de péricytes, d'astrocytes et de la membrane basale (Figure 22) D. Les péricytes projettent des processus ressemblant à des doigts pour recouvrir la paroi capillaire et coordonner les fonctions neurovasculaires de la BHE. Les astrocytes en forme d’étoile (c’est-à-dire l’astroglie) sont le principal

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type de cellules gliales dans le SNC. Les projections des pieds extrêmes des astrocytes recouvrent le capillaire, régulant l'homéostasie de BHE et le débit sanguin. Les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau qui tapissent le système vasculaire du SNC sont reliées par des jonctions serrées non trouvées dans les capillaires d'autres tissus. Ces jonctions limitent la sortie des bactéries, des particules virales et des grandes molécules de protéines de la lumière du vaisseau sanguin, tout en permettant le transport de métabolites, de petites protéines hydrophobes et de gaz dissous entrant et sortant du SNC. La membrane basale, une matrice extracellulaire épaisse, entoure également ces capillaires, limitant davantage le mouvement des agents pathogènes. Les macrophages périvasculaires (c'est-à-dire la microglie) qui résident entre les cellules endothéliales et gliales assurent en outre une surveillance immunitaire dans le tissu du SNC. Les infections virales qui quittent la périphérie et se retrouvent dans le SNP ou le SNC le font soit en infectant directement les terminaisons nerveuses dans les tissus, soit en infectant les cellules du système circulatoire qui acheminent finalement l’infection par le biais de la BHE jusqu’au système nerveux central (Figure 22) [58].

Figure 22: Routes d'entrée de virus dans le SNC [58].

(A) Les herpèsvirus alpha (par exemple, HSV-1, VZV et PRV) infectent les neurones sensoriels

pseudounipolaires des ganglions de SNP. La propagation du SNC est rare et nécessite le transport axonal antérograde des virions de la progéniture vers la moelle épinière.

(B) Le RABV et le poliovirus se propagent via les jonctions neuromusculaires (NMJ) des muscles

jusqu'aux neurones moteurs somatiques de la moelle épinière.

(C) Plusieurs virus peuvent infecter les neurones récepteurs de l'épithélium olfactif nasal. La propagation

au SNC nécessite un transport axonal antérograde le long du nerf olfactif dans le cerveau.

(D) Infiltration à travers la BHE. Le BHE est composé de cellules endothéliales microvasculaires du

cerveau (BMVEC) avec des jonctions serrées spécialisées, une membrane basale environnante, des péricytes, des astrocytes et des neurones. Les leucocytes infectés peuvent traverser cette barrière transportant le virus dans le parenchyme cérébral.

(E) Alternativement, les particules de virus dans le sang peuvent infecter les BMVEC, compromettant la

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Tableau V: Classification, propriétés et voies d’entrées des virus pouvant être à l'origine d'infections du système nerveux

ARNdb, ARN double brin; ssRNA, ARN simple brin; N, nu; E, enveloppé; ORN, neurone récepteur olfactif; RT, transcriptase inverse; MHV, virus de l'hépatite de souris. a [61], b [62], c virus emergent, d [63], e [60]

Figure 23: Biologie cellulaire de l'entrée, du transport et de la propagation du virus dans le système nerveux [58].

(A) Les virons pénètrent dans les axones soit par fusion directe avec la membrane axonale après fixation

des récepteurs (par exemple, les herpèsvirus alpha), soit par endocytose (par exemple, RABV; la plupart des virus neurotropes). Toutes les particules qui pénètrent dans le cytoplasme des axones nécessitent des moteurs à dynéine dirigés vers l'extrémité inférieure pour le transport rétrograde sur de longues distances sur des microtubules vers le corps cellulaire. Les microtubules dans les axones sont uniformément orientés avec les extrémités positives tournées vers les extrémités axonales et les extrémités négatives dans le corps cellulaire. Dans le corps cellulaire et les dendrites, les microtubules ont une polarité mixte.

(B) Trafic après la multiplication et propagation de virions de progéniture. Les virions de la progéniture

alpha herpesvirus dans les vésicules de transport peuvent être transportés de manière antérograde dans les axones, en fonction de la protéine virale Us9 associée au moteur kinésine-3 / KIF1A du microtubule. La sortie des axones permet au virus antérograde de se propager des neurones présynaptiques aux neurones postsynaptiques. Les virions dans les vésicules de transport peuvent également circuler dans le compartiment somatodendritique et en sortir, permettant ainsi une propagation rétrograde des neurones postsynaptiques aux neurones présynaptiques. En conséquence, les virus de l’herpès peuvent se propager dans les deux sens dans les circuits neuronaux. Au contraire, les virions d'ARN enveloppés (par exemple, RABV et MV) acquièrent leurs membranes en bourgeonnant à travers la membrane plasmique pendant la sortie. Pour ces virus, la localisation des enveloppements / sorties et la directionnalité de la propagation peuvent dépendre du transport et de la localisation intracellulaire des

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