DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
V. Diagnostic biologique :
2. Identification moléculaire (Génotypage) des entérovirus :
Pourquoi typer les entérovirus ? Pour identifier les souches responsables d’infections neuroméningées épidémiques, qu’il s’agisse des méningites bénignes de l’enfant et de l’adulte, d’encéphalites ou de paralysies flasques aiguës [77]. Ces infections représentent une des expressions potentiellement sévères du pouvoir pathogène des entérovirus dont la poliomyélite est l’exemple historique. La détection du génome viral par amplification génique dans le liquide
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l’existence de segments conservés dans la région 5′ non codante du génome de tous les entérovirus, ce qui permet un diagnostic de genre sans précision du type responsable. Dans les formes cliniques non compliquées, y compris les méningites, l’identification du sérotype n’a pas d’impact sur la prise en charge du patient et le diagnostic de genre entérovirus est suffisant. Le génotypage apporte rapidement une information épidémiologique précise qui peut être importante dès lors qu’il s’agit d’un sérotype épidémique (par exemple échovirus 6, 11, 13, 30, coxsackievirus A24, B3, B5, entérovirus 71) ou connu pour provoquer un syndrome sévère (paralysies, encéphalites).
Il est nécessaire pour distinguer les poliovirus des autres entérovirus dans le cadre de l’éradication mondiale de la poliomyélite ou pour identifier un entérovirus 71 dont l’infection peut provoquer une paralysie flasque de type poliomyélitique. Il pourrait avoir une valeur pronostique car, dans le cas d’une infection à entérovirus 71 chez l’enfant, une atteinte du système nerveux central accompagnée de complications cardiopulmonaires peut s’accompagner de séquelles neurologiques et cognitives [78].
Le typage des entérovirus est indispensable pour identifier les souches responsables de manifestations atypiques ou sévères : encéphalite, infection systémique du nouveau-né, infection chronique chez les individus agammaglobulinémiques ou immunodéprimés.
L’identification moléculaire et l’analyse phylogénétique sont les seules à permettre d’établir l’origine nosocomiale d’une épidémie d’infections à entérovirus et les connexions épidémiologiques possibles avec les souches épidémiques. Le typage des entérovirus permet de déterminer le mode de circulation propre à chaque sérotype et, lorsqu’il est réalisé par des méthodes moléculaires, il permet de détecter et d’identifier plus rapidement de nouveaux sérotypes [79].
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VI. Traitement :
Malgré les avancées diagnostiques, les options de traitement de la méningite virale font défaut. Pleconaril s'est révélé prometteur comme traitement de l'infection neurologique à entérovirus dans les années 1990 et 2000, grâce à des concentrations élevées de LCR. Cependant, les études sur la méningite aiguë n'ont montré qu'une légère réduction de la durée du mal de tête et, en raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, ce médicament n'a jamais été autorisé. Il a eu un certain succès chez les patients immunodéprimés présentant une infection entérovirale chronique, mais n'a aucune activité contre EV71. L’intérêt a récemment atteint un sommet, montrant un potentiel pour son utilisation dans le sepsis entéroviral néonatal. Alors que la plupart des patients atteints de méningite à entérovirus se remettent rapidement avec des séquelles minimes, la nécessité d’un traitement antiviral spécifique fait l’objet d’un débat. Il est connu que les patients atteints de méningite à entérovirus peuvent souffrir de maux de tête prolongés et il se peut que ce symptôme particulier soit réduit au minimum par tout traitement. Une évaluation plus poussée des séquelles à long terme, en particulier des effets sur la qualité de vie et la productivité, devrait être entreprise afin de déterminer si un traitement de la méningite à entérovirus serait justifié [80].
Le traitement antiviral de la méningite à entérovirus est limité. Les seules options thérapeutiques non prouvées pour la méningite à entérovirus sont le sérum globuline immunitaire et le pléconaril. Le pléconaril est un agent antiviral administré par voie orale qui inhibe la réplication de l'entérovirus par un mécanisme de liaison à la capside. Le pléconaril atteint des concentrations plusieurs fois plus élevées dans le système nerveux central que dans le sérum, une caractéristique bénéfique pour les patients présentant une infection du cerveau. Pleconaril a été initialement évalué pour le traitement des infections à rhinovirus et
n'a pas réussi à obtenir l'approbation de la Food and Drug Administration en raison de la découverte d'une induction de l'activité de l'enzyme CYP 3A et du risque d'interactions médicamenteuses, en particulier d'interférences avec les contraceptifs oraux. En conséquence, la société pharmaceutique commanditaire a décidé de ne pas demander de permis de pleconaril pour d’autres indications, y compris la méningite à entérovirus. Récemment, il a été licencié à une autre entreprise pour un traitement topique (intranasal) contre le rhume.
Le pléconaril, un inhibiteur de la réplication de l'entérovirus, a été testé lors de deux essais cliniques contrôlés par placebo. Parmi les 607 patients randomisés participant à une étude multicentrique à double aveugle et contrôlée par placebo portant sur le pléconaril (200 mg trois fois par jour par rapport à un placebo identique), 240 patients ont été confirmés comme infectés par un entérovirus. Le temps de résolution des maux de tête a été évalué en utilisant la méthodologie de survie de Kaplan-Meier. Un modèle de régression de Cox a évalué les facteurs multivariés associés à la résolution de la maladie. La résolution du mal de tête chez les patients présentant des nausées modérées à sévères concomitantes au départ est survenue à une valeur médiane de 9,5 jours en l'absence de traitement et a été réduite à 7,0 jours chez les receveurs du pléconaril (p 0,009). Pour un score de céphalées de> 5 seul, les patients traités ont résolu le mal de tête de manière significativement plus rapide (p 0,005). Les hommes ont résolu les maux de tête 50% plus vite que les femmes. Quel que soit le groupe de randomisation, les patients présentant un score initial de 5 au moins pour les céphalées résolues ont des maux de tête résolus 50% plus lentement que les patients présentant un score initial de 4 pour les céphalées. Aucune différence dans les événements indésirables cliniques ou de laboratoire n'a été notée. Plus de 50% des patients non traités présentaient un mal de tête persistant d'une durée supérieure à 1 semaine.
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Pleconaril a raccourci l'évolution de la maladie par rapport aux receveurs du placebo, en particulier au début de l'évolution de la maladie. Cependant, le bénéfice n'a été que modestement obtenu lors d'une analyse en sous-groupe de patients atteints d'une maladie plus grave après ajustement pour les variables de confusion [81].
La méningite virale est traitée avec des mesures de soutien uniquement. Les soins hospitaliers ne sont requis que pour l'hydratation intraveineuse et le contrôle de la douleur. Aucun agent antiviral actuellement disponible n’est actif contre les entérovirus. L’exclusion définitive des infections bactériennes dépend des résultats de la culture bactérienne, qui prennent plusieurs jours pour exclure de manière fiable la croissance bactérienne. Des antibiotiques empiriques doivent être initiés tôt pour tous les patients présentant un risque clinique de méningite bactérienne. Pour ces patients, les antibiotiques doivent être sélectionnés pour avoir un large spectre antimicrobien couvrant les pathogènes bactériens probables et les profils de résistance connus. La durée des antibiotiques doit être déterminée par une combinaison de présentation clinique, de diagnostic viral et de résultats de culture bactérienne [82].
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VII. Prévention :
Les entérovirus se transmettant essentiellement par contact direct ou indirect, la prévention des infections nosocomiales à entérovirus repose avant tous sur une hygiène rigoureuse des mains et des plans de travail et sur le respect des précautions standard par rapport aux excrétas et au linge contaminé. La notion d’infection maternelle même bénigne en fin de grossesse, surtout en période estivo-automnale, doit inciter à prendre des mesures d’isolement de type contact vis à vis du nouveau-né. En outre, une information doit être apportée aux soignantes des maternités et des unité néonatologie concernant l’importance du lavage des mains dans tous les cas, après chaque soin, après un change et entre chaque patient. Les procédures de désinfection doivent être affichées et actualisées et facilement accessibles. Ces mesures générales d’hygiène s’appliquent également aux visiteurs.
Tableau VIII: Conduite à tenir en cas de suspicion d’épidémie nosocomiale à entérovirus en néonatologie.
Démarche générale Mesures à prendre
1. Renforcer les mesures générales d’hygiène
2. Isoler les cas avérés ou suspects et mettre en place et mettre en place des barrières de type contact
3.Mettre en œuvre des mesures diagnostiques adaptées
4.Limiter l’extension de l’épidémie
5.S’assurer du contrôle de l’épidémie
Information du personnel soignant Renforcement du lavage des mains
Renforcement de l’hygiène des surfaces en utilisant des désinfectants efficaces (eau de javel, aldéhydes) Box unique pour les nouveau-nés inféctés
Regroupement de tous les cas dans un même secteur du service
Limitation des déplacements des sujets infectés Lavage antiseptique des mains après chaque soin Port de gants à usage unique et de surblouses conservées dans la zone à risque.
Matériel médical dédié aux sujets infectés Précautions vis-à-vis des excrétas et du linge
Ménage quotidien renforcé de la zone à risque effectué en dernier.
Prélèvements orientés en fonction de la pathologie chez les infectés symptomatiques
Prélèvements virologiques de selles et de gorge chez les enfants infectés et leur mère, les nouveaux entrants et éventuellement le personnel soignant. Enquête sérologique éventuelle.
Éviter les hospitalisations nouvelles inutiles
Information des familles auxquelles doivent s’appliquer les mesures générales d’hygiène
Limitation des visites
Audit des pratiques d’hygiène et d’isolement
Surveillance clinique (et éventuellement virologique) des infectés
Levée des mesures d’isolement uniquement quand l’épidémie est totalement contrôlée.
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Prévention d’infection néonatale :
Les vaccins contre les entérovirus non poliovirus ne sont pas disponibles. Le principal moyen de défense contre la transmission des entérovirus est une bonne hygiène, en particulier le lavage des mains pour prévenir la propagation fécale-orale et respiratoire au sein des familles, des établissements préscolaires et scolaires et des crèches d’hôpitaux. Les stratégies de contrôle des infections telles que la cohorte ont été efficaces pour limiter les épidémies en pépinière. Du plasma Ig ou convalescent a été administré par voie intramusculaire ou intraveineuse à titre prophylactique lors de certaines épidémies de pépinières afin de prévenir l’infection ou d’améliorer la maladie symptomatique. Les interventions simultanées de contrôle des infections rendent difficile la détermination de l'efficacité de ces approches.
Si une femme enceinte contracte une maladie susceptible d'être causée par un entérovirus, il est conseillé de ne pas procéder à un accouchement d'urgence à moins que des inquiétudes concernant la compromission fœtale ou des urgences obstétricales ne soient exclues. Au contraire, il peut être avantageux de prolonger la grossesse en laissant au fœtus le temps d’acquérir passivement des anticorps protecteurs. Une stratégie consistant à administrer à titre prophylactique des Ig à des nouveau-nés nés de mères atteintes d'infections à entérovirus proches de l'accouchement est une approche logique mais non testée [83].
Il convient de garder à l’esprit que, malgré leur habituelle béningnité, les entérovirus peuvent être responsables d’infections sévères du nouveau-né. Une reconnaissance rapide des cas et des mesures simples mais strictes d’hygiène et d’isolement sont nécessaires et suffisantes pour limiter la diffusion des entérovirus dans les communautés de nouveau-nés et ses conséquences tant pathologiques qu’économiques.
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Les entérovirus humains se caractérisent par leur résistance dans l’environnement liée à l’absence d’enveloppe et par leur grande variabilité génétique. Ils se transmettent par voie fécale-orale et respiratoire (contacts avec des personnes, objets ou aérosols contaminés) au sein de communautés denses et/ou fermées (crèche, écoles, maison). Les manifestations cliniques les plus graves mais rares sont la conséquence d’infections cérébrales (par exemple paralysie flasque, encéphalite). L’expression clinique la plus fréquente réalise le tableau d’une méningite aiguë spontanément résolutive. Il n’existe ni traitement spécifique ni vaccin, hormis la vaccination anti poliomyélitique protégeant contre les trois types de poliovirus. Les processus pathogéniques des infections à EV sont complexes car ces virus se multiplient dans de nombreux sites (oropharynx, épithélium de l’intestin grêle et tissus lymphoïdes associés) et le rôle de la virémie dans la dissémination chez un même individu est mal connu. Les évènements conduisant à l'entrée des EVs dans le système nerveux central, l’importance de la charge virale dans le liquide céphalorachidien (LCR) et sa corrélation éventuelle avec l’intensité́ du processus inflammatoire réactionnel restent mal explorés.
De nombreux stéréotypes d’EV peuvent infecter le SNC. Le poliovirus (espèce EV-C) est le stéréotype neurotrope le plus connu en raison des nombreuses épidémies de paralysies flasques occasionnées dans le passé. Parmi les autres EV, l’echovirus 30 (EV-B) et l’EV-A71 (EV-A) sont particulièrement neurotropes et épidémiques . Les atteintes du SNC par les EV se manifestent sous la forme de trois entités cliniques principales : les méningites aigues (dites aseptiques), les encéphalites et les myélites. Les méningites aseptiques sont des inflammations causées par beaucoup d’entérovirus et particulièrement ceux de l’espèce EV-B : echovirus et coxsackievirus B. La réaction inflammatoire qui se développe dans les méninges provoque des symptômes généraux (céphalées, fièvre, somnolence,
raideur de nuque, photosensibilité, nausées, vomissements...). Le virus est retrouvé très rapidement après le début des symptômes dans le liquide céphalo- rachidien (LCR), la charge virale dans le LCR dépend de l’âge des patients et du stéréotype de l’entérovirus en cause. Les méningites à entérovirus sont spontanément résolutives et moins sévères que les méningites d’origine bactérienne, ce qui indique que la multiplication virale reste cantonnée à la périphérie du cerveau ; les sites tissulaires précis dans lesquels les entérovirus se multiplient ne sont pas connus.
Les infections à EV demeurent pour la grande majorité bénigne, bien que pouvant engendrer plus rarement des atteintes neurologiques graves. Ces infections sont à l’origine d’un grand nombre d’hospitalisations et par conséquent, d’une dépense non négligeable pour l’hôpital.
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Résumé
Titre : Les infections neuroméningées par les entérovirus Auteur : LAILA EL HAIMER
Directeur de thèse : Pr. SEKHSOKH YASSINE
Mots clés : Entérovirus, Méningite, Virus, Système nerveux central, Picornavirus.
Les entérovirus sont de loin la cause la plus courante de méningite virale ; ils représentent la plupart des cas, à tout âge, dans lequel la cause est identifiée. Le terme « entérovirus » désigne le mode de transmission plutôt que les symptômes de l'infection. En effet, les infections à ces virus omniprésents sont pour la plupart asymptomatiques. Ils peuvent cependant causer des infections systémiques et avoir une tendance à être neuroinvasive.
Les entérovirus comprennent les virus Coxsackie A et B, les échovirus, les poliovirus et les virus plus récemment identifiés désigné par un numéro, tel que enterovirus. Presque tous les types d'entérovirus peuvent donner lieu à des manifestations neurologiques allant de la méningite aseptique à la méningo-encéphalite et à la poliomyélite paralytique. Les virus Coxsackie B et les échovirus représentent la plupart des cas de méningite à entérovirus. Le typage entéroviral est essentiel pour identifier et surveiller les épidémies.
Le diagnostic des infections neuro-méningées à entérovirus a pour but d’identifier l’agent infectieux et d’exclure une infection bactérienne ou herpétique ; il consiste à détecter le génome viral dans un prélèvement de LCR .Le traitement antiviral de la méningite à entérovirus est limité. Les seules options thérapeutiques non prouvées sont le sérum globuline immunitaire et le pléconaril. Les entérovirus se transmettant essentiellement par contact direct ou indirect, la prévention repose avant tout sur une hygiène rigoureuse des mains.
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Summary
Title : Enterovirus Neuromeningeal infections Author : LAILA EL HAIMER
Supervisor : Pr. SEKHSOKH YASSINE
Key words : Enterovirus, Meningitis, Virus, Central nervous system, Picornavirus.
Enteroviruses are by far the most common cause of viral meningitis; they account for most cases, at all ages, in which the cause is identified. The term enteroviruses refers to the mode of transmission rather than the symptoms of infection. Indeed, infections with these ubiquitous viruses are mostly asymptomatic. They can cause systemic infections, however, and have a proclivity to be neuroinvasive.
The enteroviruses encompass Coxsackie A and B viruses, echoviruses, polioviruses, and the more recently identified viruses designated by number, such as enterovirus. Almost any of the enterovirus types can give rise to neurological manifestations ranging from aseptic meningitis to meningoencephalitis and paralytic poliomyelitis. Coxsackie B viruses and echoviruses account for most cases of enterovirus meningitis. Enteroviral typing is essential to identify and monitor outbreaks.
The purpose of the diagnosis of enterovirus neuro-meningeal infections is to identify the infectious agent and to exclude a bacterial or herpetic infection; it consists in detecting the viral genome in a CSF sample. The antiviral treatment of enterovirus meningitis is limited. The only unproven therapeutic options are immune globulin serum and pleconaril. Since enteroviruses are mainly transmitted by direct or indirect contact, prevention is based on rigorous hand hygiene.
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