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31
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTÉ DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENSPROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Decembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Decembre 2010
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
*Enseignants Militaires
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr.ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie organique et Pharmacie Chimique
Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Une thèse n’est pas une fin en soi, mais c’est un moment particulier
dans la vie d’un pharmacien : il y aura eu un avant qui ne sera plus,
et il y aura un après à construire. Aussi, au moment de franchir
cette limite, je ne peux pas ne pas penser à tous ceux qui, de près ou
de loin, auront contribué à ce grand effort car, si l’épreuve est
individuelle, ses implications sont sociales, académiques, familiales, et
A MES CHERS PARENTS
Mr EL HAIMER DRISS et Mme HSINA SOUAD
Pour vos sacrifices et votre soutien inconditionnel tout au long du
chemin parcouru, pour être toujours là dans les moments qui
comptent pour moi. C’est grâce à vous si j’en suis là aujourd’hui.
Merci pour tout. Mon amour pour vous est sans faille.
Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour
éternel et ma considération pour les sacrifices que vous avez consenti
pour mon instruction et mon bien être.
Je vous remercie pour tout le soutien et l’amour que vous me portez
depuis mon enfance et Pour vos sacrifices et votre soutien
inconditionnel tout au long du chemin parcouru, pour être toujours
là dans les moments qui comptent pour moi. C’est grâce à vous si j’en
suis là aujourd’hui. J’espère que votre bénédiction m’accompagne
toujours.
Que ce modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant formulés,
le fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je vous en acquitterai
jamais assez.
Puisse Dieu, très Haut, vous accorder santé, bonheur et longue vie
faire en sorte que jamais je ne vous déçoive.
A mes très chers frères :
Othmane et zakaria
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour
et de tendresse envers vous deux mes chers frères. Puisse l’amour et la
fraternité nous unissent à jamais.
Je vous souhaite la réussite dans votre vie, avec tout le bonheur qu’il
faut pour vous combler.
A ma sœur jumelle FATIMA ZAHRA
Seriously?
All you have to do is look at me and I know you know exactly what
I’m thinking and feeling. I don’t have to ‘explain’. You just ‘get it’
right away. Without words. Or any explantation. So what can I tell
you today that you don’t already know?
I’m not sure. But I’d like to try anyway to explain all the ways
you’ve shaped who I am…
From the first day of preschool, to moving into college, learning to
ride a bike, to driving a car, we did it all together. Letting go of mom
and dad's hands and walking up the steps and through the doors to
the start of our educational careers, we grabbed onto each other’s.
And I want to thank you for never letting go. Although, there are
the down sides of going through school together, like sharing friends,
or being compared educationally, and socially. Of course, the obvious
upsides would be that I never had to go through anything alone. We
helped each other with projects, homework, not-so-cool friends, and
anything else that comes along with going through the lovely
educational system. Having you across the room, or in the classroom
down the hall, I always felt safe. I always had a familiar and
comforting smile not too far away.
« every. One has a friend during each stage of life. But only lucky
ones have the same friend in all stages of life »
Mes remerciements vont aussi à ma famille et mes amis qui, avec
cette question récurrente, « quand est-ce que tu la soutiens cette
thèse ? », bien qu’angoissante en période fréquente de doutes, m’ont
permis de ne jamais dévier de mon objectif final.
Tous ceux qui de près ou de loin ont contribué à l’élaboration de ce
travail et dont les noms ne figurent malheureusement pas sur ces
pages. Qu’ils trouvent ici le témoignage de mon estime et de ma
gratitude.
A notre Maître et Présidente de Jury
Madame le Professeur ELHAMZAOUI SAKINA
Professeur de microbiologie à l’hôpital militaire d’instruction
Mohammed V de Rabat
Vous me faites l’honneur de présider ce jury et de juger mon travail.
Merci pour le temps que vous passez au service des étudiants, pour
nous apporter une formation de qualité, et transmettre combien la
Microbiologie est une discipline noble et passionnante. Je vous
témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance.
A notre Maître et Rapporteur de Jury
Monsieur le Professeur Yassine SEKHSOKH
Professeur de microbiologie à l’Hôpital Militaire d’Instruction
Mohammed V de Rabat.
Vous avez accepté de me soutenir et de m’accompagner tout au long
de ce travail. Je vous remercie pour votre gentillesse, votre patience et
vos conseils. Cela a été un plaisir de travailler avec vous. Recevez ma
A notre Maître et Membre du jury
Monsieur le Professeur GAOUZI AHMED
Professeur de Pédiatrie à CHU Ibn Sina de Rabat
Je vous prie de recevoir mes sincères remerciements pour avoir
accepté de juger mon travail. Veuillez croire en l’expression de ma
A notre Maître et Membre du jury
Madame le Professeur TELLAL SAIDA
Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie
Rabat
Vous me faites l’honneur d’apporter votre expérience à la critique de
ce travail en siégeant dans mon jury de thèse. Je vous prie de bien
LISTE
Abréviations 3D 3Dpol ALDH1L1 APC+ ARN BHE BMS BMVEC CAR CD44 CMV CRP CV CVA CVB DAF E ENPV EV GB GFAP HEV : Troisième dimension : Polymérase 3D
: Aldehyde dehydrogenase 1family member L1 : Adenomatous polyposis coli
: Acide ribonucléique
: Barrière hématoencéphalique : Bacterial meningitis score
: Brain microvascular endothelial cells : Coxsackievirus-adénovirus : Cluster of differentiation : Cytomégalovirus : C-Réactive Protéine : Cosackie : Coxsackievirus A : Coxsackievirus B
: Facteur d’accéleration de la désintégration : Echovirus
: Entérovirus non polio : Entérovirus
: Globules blanc
: Glial fibrillary acidic protein : Entérovirus humains
HRV HSV ICAM IFN Ig IRES JAM JC LCR LFA LMCV M MBP+ MV NC NG2 NK NMJ NPEV OL OMS ORF PC PCR : Rhinovirus humains : Virus Herpes simplex : Cell adhesion molecule : Interferon
: Immunoglobuline
: Internal ribosome entry site : Junctional associated molecules : Virus John Cunnighnam
: Liquide céphalorachidien
: Lymphocyte function associated : Lymphotic choriomeningitis virus : Méningites
: Myelin basic protein
: Measles virus, virus de la rougeole : Non codante
: Neuron glia antigen-2 : Natural killer
: Neuromuscular junction
: Non polio humain enteroviruses : Oligodendrocytes
: Organisation mondiale de santé : Open reading fram
: Périmètre céphalique : Polymerase chain reaction
PDGFR- PLP PRR PRV PV RABV RT-PCR RV SDRA SEP SN SNC SNP TJ UTR VCAM VE VLA VP VSV VZV WNV ZO : Platelet-derived-growth-factor receptor- : Proteolipid protein 1
: pattern recognition receptor
: Virus de maladie d’aujeszky ou pseudorage : Poliovirus
: Virus de la rage
: Real time Polymerase chain reaction : Rhinovirus
: Syndrome de détresse respiratoire aiguë : Sclérose en plaques
: Système nerveux
: Système nerveux central : Système nerveux périphérique : Tight junction
: Untranslated transcribed region : Cell adhesion molecule
: Vascular endothelial : Very late antigen : Protéine virale
: Virus de la stomatite vésiculaire : Virus varicelle-zona
: Virus de Nipah : Zonula occludents
LISTE
Liste des figures
Figure 1: Anatomie du système nerveux ... 5 Figure 2: Relation du crâne et des méninges ... 8 Figure 3: Les villosités sous-arachnoïdiennes. ... 9 Figure 4: Morphologie du cerveau ... 11 Figure 5: Encéphale ... 12 Figure 6: Complexe neurovasculaire. ... 16 Figure 7: Jonctions serrées au niveau de la barrière hématoencéphalique ... 18 Figure 8:Migration transendothéliale des leucocytes au niveau de la barrière
hématoencéphalique ... 20
Figure 9: Voies de sortie du liquide céphalorachidien de l'espace
sous-arachnoïdien sont présentées ... 22
Figure 10: Etapes du développement morphologique des dendrites et des épines
dendritique ... 25
Figure 11: Schéma illustrant les cellules gliales et les neurones dans le SNC .. 31 Figure 12: Schéma illustrant la différenciation des cellules gliales avec leur
marqueurs. ... 32
Figure 13: Oligodendrocyte, myéline et fonction synaptique ... 37 Figure 14: Différents visages de la microglie ... 39 Figure 15:Phylogénie des différents génotypes d'entérovirus et états cliniques
Figure 16: Structure d'un entérovirus. Le génome de l'ARN de sens positif
simple brin est entouré d'une capside composée de quatre protéines structurales VP1-VP4 ... 48
Figure 17:Génome des entérovirus et des protéines virales codées par
différentes régions du génome ... 50
Figure 18: Génome d'entérovirus ... 51 Figure 19:Cycle de réplication d'entérovirus... 55 Figure 20: Organisation du génome des entérovirus ... 57 Figure 21: Contrôle immunitaire des infections virales. ... 66 Figure 22: Routes d'entrée de virus dans le SNC ... 71 Figure 23: Biologie cellulaire de l'entrée, du transport et de la propagation du
virus dans le système nerveux ... 73
Figure 24: Rôle des entérovirus (Ev) en pathologie humaine ... 78 Figure 25: Méningites à entérovirus au CHU de Clermont-Ferrand de 1999 à
2013 ... 80
Figure 26: Performance du BMS pour les patients avec méningite bactériennes
Liste des tableaux
Tableau I: intervention des astrocytes dans les fonctions vitales du SNC. ... 34 Tableau II: identité en pourcentage des acides aminés polyprotéiques parmi et
entre chaque espèce RV et EV... 43
Tableau III: Protéines virales et leurs principales fonctions ... 54 Tableau IV: Récepteurs cellulaires connus des entérovirus ... 54 Tableau V: Classification, propriétés et voies d’entrées des virus pouvant être à
l'origine d'infections du système nerveux ... 72
Tableau VI: Classification des entérovirus humais ... 79 Tableau VII: Bacterial meningitis score (score de 0 à 6). ... 91 Tableau VIII: Conduite à tenir en cas de suspicion d’épidémie nosocomiale à
INTRODUCTION ... 1 I. RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL ... 5
1. Tissu cérébral ... 6 1.1. Substance grise ... 6 1.2. Substance blanche ... 7 2. Architecture du système nerveux central ... 8 2.1. Méninges ... 8 2.1.1. Dure-mère ... 9 2.1.2. Arachnoïde ... 10 2.1.3. Pie-mère ... 10 2.2. Cerveau antérieur ... 10 2.3. Tronc cérébral et bulbe rachidien ... 11 2.4. Moelle épinière ... 13 2.5. Cervelet ... 13 2.6. Barrière hématoencéphalique ... 14 2.6.1. Organisation de la barrière hématoencéphalique : ... 15 2.6.1.1. Complexe neurovasculaire : ... 15 2.6.1.2. Jonctions serrées ... 17 2.6.2. Régulation de la perméabilité de l’endothélium cérébral ... 19
2.6.2.1. Régulation de la perméabilité aux solutés ... 19 2.6.2.2. Régulation de la migration cellulaire transendothéliale ... 19 2.7. Liquide céphalo-rachidien ... 21 2.7.1. Formation ... 21 2.7.2. Circulation ... 21 2.7.3. Absorption ... 22 2.7.4. Fonction du LCR ... 23 3. Cellules nerveuses et neurotransmission ... 24 3.1. Neurone : cellule nerveuse ... 24 3.1.1. Corps cellulaire ... 24 3.1.2. Dendrites ... 24 3.1.3. Axone ... 26 3.1.4. Synapses ... 27 3.1.5. Cytosquelette ... 28 3.2. Transmission synaptique ... 28 3.3. Myéline et conduction axonale ... 29 4. Cellules gliales, non neuronales ... 30 4.1. Macroglie ... 33 4.1.1. Astrocytes ... 33 4.1.2. Oligodendrocytes ... 36 4.2. Glie épendymaire ... 38
4.3. Microglie ... 38
II. ÉPIDEMIOLOGIE ... 41
1. Agents pathogènes ... 41 1.1. Découverte des entérovirus et classification ... 41 1.2. Diversité génétique et phénotypique des entérovirus humains ... 44 1.2.1. Diversité génétique ... 44 1.2.2. Diversité des infections à entérovirus ... 44 1.3. Structure des entérovirus ... 47 1.3.1. Structure de la capside ... 47 1.3.2. Structure du génome des entérovirus ... 48 1.3.2.1. Régions 5’ non codante ... 51 1.3.2.2. Cadre ouvert de lecture ... 52 1.3.2.3. Régions 3’ non codante ... 56 2. Modes de transmission ... 58 2.1. Transmission fécale-orale ... 58 1.2. Transmission mère-enfant ... 58 2. Distribution géographique ... 61 3. Facteurs favorisants ... 63 III. PHYSIOPATHOLOGIE ... 65
3. Entérovirus et méningite virale ... 76
IV. ÉTUDE CLINIQUE ... 82 V. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ... 86
1. Méningites virales et méningites bactériennes ... 89 2. Identification moléculaire (Génotypage) des entérovirus ... 91
VI. TRAITEMENT ... 94 VII. PREVENTION ... 98 CONCLUSION ... 101 RESUMES ... 104 BIBLIOGRAPHIE ET WEBOGRAPHIE ... 108
2
La découverte des entérovirus est liée à une maladie épidémique : la poliomyélite. Une stèle de l’Egypte antique (1403-1365 av. JC) semble indiquer que cette maladie était présente depuis très longtemps. C’est au début du 20ème siècle que la poliomyélite devient un problème de santé publique important en raison de la survenue de nombreuses épidémies en Europe et aux USA. Les premiers travaux pour rechercher l’origine de la maladie mettent en évidence un agent « ultrafiltrable » en 1904. Puis en 1949, le virus est cultivé pour la première fois in vitro en utilisant des tissus embryonnaires humains. Cette avancée a ouvert de nombreuses perspectives, notamment celle de produire de grandes quantités de virus avec une plus grande facilité pour la production de vaccins développés par Salk et Sabin. Parallèlement aux progrès réalisés en matière de physiopathologie et de prévention vaccinale contre la poliomyélite, d’autres virus présentant des propriétés physico-chimiques proches de celles des poliovirus ont été mis en évidence par culture, jusqu’à ce que l’on découvre que le poliovirus faisait partie d’un groupe plus vaste désigné par le terme d’entérovirus, reconnaissant ainsi leur propriété de virus entérique. Ce groupe sera reconnu comme un genre de la famille virale des Picornaviridae (pico : petit et ARN : acide ribonucléique).
Les picornavirus sont des virus de petite taille dépourvus d’enveloppe et contenant un génome d’ARN monocaténaire de polarité positive. Cette famille virale contient de nombreux agents pathogènes humains et animaux. Selon leurs propriétés biologiques et génétiques, ils ont été classés en huit genres taxinomiques : Apthovirus, Cardiovirus, Entérovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus et Teschovirus). Quatre d’entre eux (Entérovirus, Hepatovirus, Parechovirus et Kobuvirus) comprennent des virus pathogènes pour l’homme.
Les Entérovirus non poliomyélitiques sont une cause importante de morbidité dans le monde. Ils sont associés à des atteintes digestives, musculaires, cardiaques, respiratoires, cutanées et muqueuses, mais les pathologies les plus inquiétantes sont
la conséquence d’infections neurologiques ou méningées. L’expression clinique neuro-méningée la plus fréquente et spontanément résolutive est la méningite aiguë. Les manifestations cliniques graves sont rares et sont la conséquence d’infections cérébrales (paralysie flasque, encéphalite).
Le pouvoir pathogène des EV est vaste et de nombreuses manifestations cliniques peuvent être retrouvées lors d’une infection. Tout d’abord, on retrouve les PV qui sont responsables de la poliomyélite et qui peuvent engendrer une paralysie flasque aiguë. Il est important de préciser qu’aucun poliovirus sauvage n'a jamais été isolé au Maroc. Le dernier cas de poliomyélite confirmé cliniquement a été notifié en novembre 1988 et La vaccination systématique contre la poliomyélite est obligatoire depuis 1987 [1].
Tous les autres virus de la famille des EV vont être regroupés sous le nom de virus « non poliomyélitiques » et évoluent sous forme épidémique (de mai à octobre), ils touchent particulièrement les enfants. Ces infections ont un large spectre de manifestations cliniques, on retrouve des infections pauci-symptomatiques ou bénignes (fièvre, éruptions, méningites, odynophagie) à des formes neurologiques sévères. A titre d’exemple, les EV peuvent causer des myocardites, pancréatites ou des myopathies chroniques inflammatoires. Chez le nouveau-né, on peut observer des infections multiviscérales de mauvais pronostique.
La première partie de cette thèse a porté sur un rappel anatomique et physiologique de système nerveux central, étant que De nombreux sérotypes d'entérovirus peuvent infecter différents compartiments du système nerveux central, Dans la seconde partie, nous avons exploré l’épidémiologie, pathogénie et diagnostic biologique des infections neuro-méningées causées par les EVs, et discuté les options de traitement et de prévention de la méningite virale.
4
RAPPEL ANATOMIQUE
ET PHYSIOLOGIE DU
SYSTEME NERVEUX
CENTRAL
I. Rappel anatomique et physiologie du système nerveux central :
Le système nerveux central est constitué de la moelle épinière et de l’encéphale qui regroupe le cerveau, le tronc cérébral et le cervelet (Figure 1). Le cerveau est enveloppé et protégé par les méninges et la boite crânienne. Il surplombe le cervelet qui joue un rôle dans l’équilibre et la coordination des mouvements, et le tronc cérébral qui le relie à la moelle épinière. Les nerfs crâniens émergent directement du cerveau et du tronc cérébral (par opposition aux nerfs spinaux qui émergent de la moelle épinière). La fonction principale de la moelle épinière est la transmission des messages nerveux entre le cerveau et le reste du corps. Plusieurs zones fonctionnelles ont été identifiées au sein du système nerveux central, chacune étant impliquée, avec d’autres, dans différentes fonctions comme le langage, la conscience, la mémoire, les émotions, le comportement ou encore les mouvements.
6
L’unité fonctionnelle du tissu nerveux est le neurone ou cellule nerveuse. Les cellules nerveuses reçoivent, traitent et transmettent les informations. Connectés entre eux, ces milliards de neurones sont capables de gérer plusieurs informations à la fois et sont entourés par d’autres cellules dites gliales. Les cellules gliales assurent le maintien de l'homéostasie, produisent la myéline et jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux en apportant les nutriments et l'oxygène, en éliminant les cellules mortes et en combattant les pathogènes. Il en existe quatre principaux types : astrocytes, oligodendrocytes, épendymocytes et les cellules microgliales.
1. Tissu cérébral :
Le cerveau des mammifères est composé d'une couche externe de matière grise, constituée de corps cellulaires, de dendrites et d'axones non myélinisés, et d'un noyau interne de substance blanche, constitué principalement d'axones myélinisés. Des preuves récentes suggèrent que les différences de microstructure entre la matière grise et la substance blanche jouent un rôle important au cours du développement neurologique. Bien que le tissu cérébral dans son ensemble soit bien caractérisé rhéologiquement, les caractéristiques individuelles de la substance grise et blanche restent mal comprises [3].
1.1. Substance grise :
Les cellules neuronales sont groupées dans certaines zones ; leur couleur grisâtre explique la désignation de « substance grise » donnée à ces groupements cellulaires : substance grise du cortex hémisphérique et cérébelleux, substance grise des noyaux profonds situés à la base des hémisphères et plus bas dans le tronc cérébral et le cervelet. On verra plus loin l’organisation en couches dans le cortex et comment chaque neurone fait partie d’un réseau fonctionnel [4].
1.2. Substance blanche :
Les axones issus des neurones sont groupés pour former des faisceaux de fibres, du « câblage » ; ces zones de transmission sont de couleur blanc nacré (en raison de la myéline qui enveloppe les fibres nerveuses) ; elles sont désignées sous le terme de « substance blanche » qui contraste avec le cortex [4].
Les régions corticales des deux hémisphères cérébraux communiquent entre elles et avec les centres sous-corticaux du SNC par l’intermédiaire de la substance blanche. Cette substance blanche est en grande partie composée de neurofibres myélinisées regroupées en faisceaux. Ces fibres sont classées selon leur orientation et sont qualifiées de commissurales, d’associatives ou de projection. Les faisceaux correspondants sont dits commissuraux, d’association ou de projection.
Les fibres associatives transmettent les influx nerveux à l’intérieur d’un même hémisphère.
Les fibres commissurales relient les cortex homologues des hémisphères. Ces commissures permettent leur coordination.
Les fibres de projection pènétrent dans le cortex cérébral en provenance des centres inférieurs de l’encéphale ou de la moelle épinière ; elles comprennent également les neurofibres qui partent du cortex en direction de régions inférieures. Les informations sensorielles atteignent le cortex cérébral et les signaux moteurs le quittent par ces neurofibres. Elles relient le cortex au reste du système nerveux ainsi qu’aux récepteurs et aux effecteurs du corps.
8
2. Architecture du système nerveux central :
2.1. Méninges :
À l'intérieur du crâne, l'encéphale est entouré et protégé par diverses enveloppes tissulaires ou liquidiennes. Les enveloppes tissulaires sont constituées par les méninges. Les enveloppes liquidiennes sont constituées par le liquide cérébrospinal contenu à la périphérie de l'encéphale au niveau des citernes délimitées par les méninges. On distingue deux types de méninges : la pachyméninge qui correspond à la dure-mère et la leptoméninge qui correspond à l'arachnoïde et à la pie-mère.
La dure-mère et l'arachnoïde englobent à la fois le cerveau et la moelle épinière, et l'arachnoïde forme la barrière externe contenant le LCR dans l'espace sous-arachnoïdien. la pie est plus étroitement appliquée au cerveau et à la moelle épinière, mais est séparée du tissu du SNC par un espace sous-pial contenant des vaisseaux sanguins et différentes quantités de collagène [5].
Figure 3: Les villosités sous-arachnoïdiennes [6].
2.1.1. Dure-mère :
C'est la méninge épaisse (pachyméninge), fibreuse, très résistante qui tapisse la face interne du crâne. Au niveau de la base du crâne, elle est traversée par les orifices laissant passage aux nerfs crâniens et vaisseaux encéphaliques. Elle se prolonge au niveau du foramen magnum par la dure-mère spinale qui tapisse le canal rachidien. Elle est formée de deux feuillets : externe ou endostéal, au contact de la face interne du crâne, qui correspond au périoste, et interne ou méningé qui enveloppe les nerfs crâniens à leur sortie du crâne et forme également les cloisons intracrâniennes (faux et tente). Ces cloisons protègent l'encéphale lors des mouvements brusques de la tête en limitant ses déplacements au sein de la boîte crânienne. La dure-mère se dédouble à certains endroits pour former les sinus veineux qui assurent le retour veineux encéphalique[4].
10
2.1.2. Arachnoïde :
Il s'agit du feuillet superficiel de la leptoméninge. L'arachnoïde est un tissu conjonctif lâche, translucide et avasculaire. Son feuillet pariétal tapisse la face interne de la dure-mère et les cloisons qui en sont issues. Son feuillet viscéral est appliqué sur la pie-mère mais ne s'insinue pas dans les sillons. Il émet vers la surface piale des trabéculations de fibres de collagène qui lui donnent son aspect en toile d'araignée. Les espaces arachnoïdiens sont remplis de liquide cérébrospinal. Par endroits, ces espaces s'élargissent pour constituer les citernes.
2.1.3. Pie-mère :
Feuillet profond de la leptoméninge, la pie-mère est une membrane très fine et transparente qui est appliquée contre le cortex jusqu'au fond des sillons et qui contient les vaisseaux corticaux. Elle est divisée en deux couches : l'intima pia, une couche avasculaire constituée de fibres élastiques et réticulaires qui accompagne les artères au cours de leur pénétration dans le parenchyme cérébral et séparée des vaisseaux par un espace périvasculaire (de Virchow Robin); la couche épipiale formée de fibres collagènes et qui contient les vaisseaux.
2.2. Cerveau antérieur :
Le cerveau antérieur est constitué par le cortex et la substance blanche hémisphériques, les noyaux gris centraux et l’hypothalamus. Chaque hémisphère cérébral est divisé en lobes, tels qu’on les reconnaît sur les faces externe et interne du cerveau : lobe frontal, lobe pariétal, lobe occipital, lobe temporal. La scissure de Rolando sépare lobe frontal en avant et lobe pariétal en arrière ; la scissure sylvienne, profonde, sépare le lobe temporal du lobe pariétal.
Figure 4: Morphologie du cerveau [7]
1. Face externe. 2. Face interne des hémisphères et coupe sagittale du corpscalleux.
2.3. Tronc cérébral et bulbe rachidien :
De haut en bas, le tronc cérébral est constitué du mésencéphale, du pont et du bulbe rachidien, chacune de ces régions mesure environ 2,5 cm de long et l’ensemble représente 2,5% de la masse totale de l’encéphale.
12
Sur le plan histologique, le tronc cérébral est semblable (mais non identique) à la moelle épinière, c’est-à-dire qu’il est composé de substance grise entourée de faisceaux de substance blanche. Toutefois, on y observe des noyaux de substance grise enchâssés dans la substance blanche, ce qui n’est pas le cas dans la moelle épinière [4].
Les centres du tronc cérébral produisent les comportements automatiques et immuables qui sont nécessaires à la survie.
Placé entre le cerveau et la moelle épinière, le tronc cérébral constitue un passage pour le tractus et les faisceaux ascendants et descendants reliant les centres inférieurs et supérieurs. En outre, il est un élément primordial de l’innervation de la tête, car ses noyaux sont associés à des 12 paires de nerfs crâniens.
2.4. Moelle épinière :
La moelle épinière fait suite au bulbe rachidien ; elle descend dans le canal rachidien jusqu’au niveau de la première ou deuxième vertèbre lombaire. Les racines lombaires et sacrées occupent le canal rachidien lombosacré et forment la queue de cheval. Le tissu gris est central, les cornes antérieures sont motrices, les cornes postérieures sensitives. Les faisceaux ascendants et descendants sont périphériques ; c’est au niveau de la corne antérieure que les fibres corticospinales s’articulent avec le système nerveux périphérique (SNP) moteur (motoneurone antérieur). Les racines spinales émergent de la moelle épinière ; les racines antérieures (motrices) et postérieures (sensitives) fusionnent pour former les nerfs spinaux qui sortent du canal rachidien par les foramens intervertébraux ou trous de conjugaison [4].
2.5. Cervelet :
Le cervelet est situé dans la fosse postérieure, sous les lobes occipitaux ; c’est une masse arrondie, en « chou-fleur », avec deux lobes, sillons et circonvolutions ou lamelles, comme les hémisphères cérébraux, avec un cortex gris et des faisceaux blancs, et un élément médian, le vermis.
Les afférences viennent des récepteurs à l’étirement des muscles et des tendons, du cortex moteur par les fibres cortico-ponto-cérébelleuses, mais aussi des systèmes sensoriels et somesthésiques (visuel, auditif, vestibulaire). Les efférences se projettent sur le noyau rouge, les noyaux vestibulaires, et le noyau ventrolatéral du thalamus qui projette à son tour au cortex cérébral moteur et d’association. C’est un centre de coordination de l’activité musculaire somatique et donc de régulation du tonus musculaire ; il traite toutes les informations et joue le rôle de synchronisateur pour la coordination et le maintien des postures et de l’équilibre[4].
14
2.6. Barrière hématoencéphalique :
La barrière hématoencéphalique (BHE) protège le système nerveux central des effets toxiques d’un grand nombre de xénobiotiques. Cette protection est sous-tendue par une organisation anatomique particulière de l’endothélium cérébral. La BHE est caractérisée par la présence de jonctions serrées qui limitent la diffusion de solutés et de cellules présentés dans la circulation sanguine et par l’expression polarisée de transporteurs qui contrôlent de manière spécifique la disponibilité cérébrale des nutriments, des médicaments ou des xénobiotiques.
BHE est localisée anatomiquement à l’interface entre le sang et le tissu cérébral, et contrôle les échanges entre le sang et le parenchyme cérébral [9]. Elle est formée par les cellules endothéliales cérébrales qui se caractérisent par la présence de jonctions intercellulaires serrées et l’expression polarisée de différents systèmes de transport. Les cellules endothéliales cérébrales sont de plus en interaction fonctionnelle avec les cellules périvasculaires (péricytes, astrocytes, neurones), l’ensemble constituant ce qu’on appelle désormais « le complexe neurovasculaire ». Une autre interface sang–cerveau est localisée au niveau de l’épithélium des plexus choroïdes et contrôle les échanges entre le sang et le liquide céphalorachidien (LCR) : la barrière sang–LCR [10]. Alors que les cellules endothéliales des plexus choroïdes sont de type fenestré, ce sont les cellules épithéliales spécialisées de ces structures qui forment la barrière sang–LCR en exprimant des jonctions serrées (TJ) et différents transporteurs [11]. Certaines aires cérébrales sont dépourvues de BHE et de barrière sang–LCR et constituent ainsi une zone privilégiée d’échanges entre le cerveau et la périphérie (contrôle de la prise alimentaire ou de la température corporelle): ce sont les organes circumventriculaires (comprenant l’organe subfornical, l’organe vasculaire de la lame terminale, la neurohypophyse, la glande pinéale, l’organe subcommissural et l’area postrema). Les surfaces d’échanges offertes dans ces zones particulières sont cependant négligeables par rapport aux surfaces offertes par la BHE [12].
2.6.1. Organisation de la barrière hématoencéphalique : 2.6.1.1. Complexe neurovasculaire :
La BHE est formée de cellules endothéliales cérébrales qui présentent des jonctions intercellulaires de type étanche. Séparées des cellules endothéliales par une lame basale, les péricytes, les astrocytes et les neurones, participent également à cette architecture.
Cela a amené récemment à concevoir ces différents acteurs comme faisant partie d’une même entité appelée « complexe neurovasculaire » (Figure 6). Ce concept a l’intérêt de souligner la proximité anatomique et l’interaction fonctionnelle étroite entre ces différents types cellulaires nécessaires à l’intégrité de la BHE.
16
La barrière hématoencéphalique est formée de cellules endothéliales cérébrales qui présentent des jonctions intercellulaires de type étanche, les jonctions serrées. Séparées des cellules endothéliales par une lame basale, divers types cellulaires, c’est-à-dire les péricytes, les astrocytes et les neurones, participent également à cette architecture. Cela a amené récemment à concevoir ces différents acteurs comme faisant partie d’une même entité appelée « complexe neurovasculaire ».
A. Vue en microscopie électronique d’un microvaisseau de rat en coupe coronale montrant le complexe neurovasculaire.
B et C. Reconstruction 3D d’une
immunofluorescence en microscopie confocale sur cerveau de rat montrant l’arbre vasculaire : cellules endothéliales cérébrales (vert) engainées par les astrocytes (rouge), visualisés respectivement par un immunomarquage spécifique antifacteur de von Willebrand et antiglial fibrillary acidic protein respectivement.
C. La reconstruction 3D permet de voir nettement
l’engainement des microvaisseaux par les pieds astrocytaires.
2.6.1.2. Jonctions serrées :
L’endothélium microvasculaire cérébral présente, comme les autres endothelia, des jonctions adhérentes formées par l’interaction homophile de molécules d’adhérence sensibles aux ions Ca2+, les VE-cadhérines (vascular endothelial cadherin). Ces molécules qui sont des glycoprotéines transmembranaires, sont reliées au cytosquelette d’actine par le complexe des caténines [14] (Figure 7).
L’endothélium cérébrale se distingue cependant des autres endothélial par l’existence de jonctions serrées (TJ). Ces TJ sont des jonctions intercellulaires de type étanche qui sont responsables de la très faible perméabilité de la BHE vis-à-vis des protéines ou des nutriments plasmatiques. Les TJ délimitent, au niveau des cellules endothéliales, le pôle apical (ou luminal, en contact avec le sang) du pôle basal (ou abluminal, face au parenchyme cérébral). Les TJ font intervenir trois types de molécules membranaires, l’occludine, les claudines et les junctional associated molecules (JAM) qui interagissent de manière homophile ou hétérophile. De plus, des protéines cytoplasmiques accessoires, comme les zonula occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3 et la cinguline [15](Figure 7), relient ces protéines membranaires au cytosquelette d’actine et participent au maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle de la BHE.
18
Figure 7: Jonctions serrées au niveau de la barrière hématoencéphalique [13].
A. Coupe de cerveau de rat en microscopie électronique montrant une jonction serrée entre
deux cellules endothéliales cérébrales.
B. Vue schématique d’une jonction serrée. Les cellules endothéliales ont un contact
intercellulaire étroit dû à la présence de jonctions serrées formées par des protéines transmembranaires : l’occludine, les claudines (claudine-3 et -5) associées au cytosquelette d’actine par des protéines cytosoliques telle la famille des protéines zonula occludens. En périphérie de ces structures, les molécules associées jonctionnelles et les protéines des jonctions adhérentes, telle la cadhérine vasculaire endothéliale, sont également associées au cytosquelette d’actine par l’intermédiaire des caténines.
2.6.2. Régulation de la perméabilité de l’endothélium cérébral :
Les caractéristiques structurales de la BHE et de la barrière sang–LCR limitent considérablement la diffusion paracellulaire de solutés circulants, parmi lesquels des xénobiotiques, mais également des cellules immunitaires. Cependant, la présence au niveau de l’endothélium cérébral d’une grande variété de récepteurs et transporteurs membranaires assure le transport spécifique et la biodisponibilité cérébrale des nutriments et des ions essentiels.
2.6.2.1. Régulation de la perméabilité aux solutés :
Alors que la diffusion d’une molécule à travers les membranes cellulaires dépend classiquement de son coefficient de solubilité lipidique (ou hydrophobicité, définie initialement comme son coefficient de partition octanol/eau), de sa masse moléculaire et de sa conformation, le passage de molécules à travers la BHE est largement dépendant de transporteurs ou de récepteurs spécifiques [16].
2.6.2.2. Régulation de la migration cellulaire transendothéliale :
Les différentes étapes du processus de migration transendothéliale des leucocytes sont bien connues et peuvent être également considérées dans le cadre de la migration à travers la BHE [17]. On distingue généralement quatre étapes successives : le roulement, l’adhérence, la migration (ou diapédèse) et la rétention tissulaire (Figure 8). Ces quatre étapes font intervenir différentes molécules d’adhérence leucocytaire et leurs contre-récepteurs endothéliaux. En situation inflammatoire, l’adhérence et la migration leucocytaires sont stimulées par une augmentation de l’expression de ces molécules d’adhérence sur les deux types cellulaires et de leur affinité d’interaction. Ainsi, seuls des leucocytes activés, en situation inflammatoire, sont capables de migrer à travers la BHE vers le parenchyme cérébral.
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Figure 8:Migration transendothéliale des leucocytes au niveau de la barrière hématoencéphalique [13]
La migration Transendothéliale des leucocytes se fait en plusieurs étapes qui sont contrôlées par différentes molécules (sélectines, LFA-1, VLA-4, CD44) et leurs contre-récepteurs (ligands des sélectines, ICAM-1, VCAM-1, CD44) exprimés par les cellules endothéliales. Après les étapes de roulement, l’adhérence puis la migration transendothéliale est médiée par la formation de protrusions membranaires à la surface des cellules endothéliales, appelées coupes de migration. Le rôle de ces différentes structures dans la migration paracellulaire et/ou transcellulaire in vivo est toujours débattu.
2.7. Liquide céphalo-rachidien : 2.7.1. Formation :
Le LCR est principalement secrété par les plexus choroïdes situés dans les ventricules cérébraux. La formation et la composition du LCR résultent simultanément de la filtration plasmatique au travers des capillaires choroïdiens et d’une sécrétion nécessitant un transport actif.
Il existe une production extra-choroïdienne qui viendrait de la diffusion du liquide interstitiel cérébral au travers de la pie-mère, des vaisseaux de l’espace sous arachnoïdien et de l’épendyme ventriculaire. L’importance de chacune des localisations dans la production du LCR est mal définie, la production extra-choroïdienne pourrait être à l’origine de 20 à 40% de la production totale de LCR.
Le LCR est constamment renouvelé. La production de LCR serait peu influencée par les variations de pression intra crânienne ; cependant une obstruction chronique provoquant une hydrocéphalie induirait une diminution de la production du LCR par atrophie des plexus choroïdes. Le rythme de production semble indépendant de la pression hydrostatique sanguine, mais serait influencé par la pression osmotique sanguine, d’où l’utilisation de solutés hypertoniques lors d’œdème cérébral [18].
2.7.2. Circulation :
Le LCR circule dans le système ventriculaire, puis entre dans l’espace sous arachnoïdien par les foramens latéraux du quatrième ventricule cérébral. Il circule ensuite entre l’arachnoïde et la pie-mère du cerveau et de la moelle épinière essentiellement dans un sens cranio-caudal. Les mécanismes de propulsion du LCR sont la formation continue du LCR, l’action des cils de l’épendyme ventriculaire, la respiration et les pulsations vasculaires et le gradient de pression traversant les
