II. Rôle physiopathologique des AGPI n-
3. Implications des AGPI n-3 dans les processus physiopathologiques
Les effets des AGPI n-3 sur la santé font l’objet d’études florissantes. On leur attribue une large gamme de bénéfices incluant : des effets cardioprotecteurs, une diminution de la croissance de tumeurs et de métastases, des effets protecteurs contre les maladies neurodégénératives. Nous allons nous focaliser ici sur leurs effets sur les composantes du SyndMet.
3.1. AGPI n-3 et composantes du syndrome métabolique 3.1.1. AGPI n-3 et obésité
Il existe peu d’éléments probants concernant les effets des AGPI n-3 sur la prise en charge de l’obésité (Buckley & Howe 2009). Chez des sujets obèses ou en surpoids, la consommation de 6 g/jour d'huile de poisson pendant 12 semaines, diminue légèrement le pourcentage de graisse corporelle, sans modifier le poids (Hill et al. 2007). Les études suggèrent que les AGPI n-3 joueraient un rôle plus marqué dans la prévention de la prise de poids (Buckley & Howe 2009). En effet, des études menées principalement chez l'animal, mais aussi chez l'homme, montrent que les AGPI-LC n-3 permettent de limiter le dépôt de masse grasse en réponse à un régime hypercalorique (revue de (Buckley & Howe 2009). Chez la souris, la consommation d’un régime riche en ALA diminue de moitié la quantité de tissu adipeux par rapport à un régime riche en acides gras saturés (Morise et al. 2009). Les mécanismes mis en
jeu sont multiples, et portent aussi bien sur la réduction de la synthèse et du transport des lipides que sur la stimulation de leur oxydation.
3.1.2. AGPI n-3 et métabolisme lipidique
La baisse des triglycérides (TG) sanguins à jeun est un des effets les plus décrits en réponse aux AGPI-LC n-3. Concernant l’ALA, une revue de 2006 n'indique pas d'effet bénéfique sur les TG sanguins (Wendland et al. 2006). Cependant, des publications plus récentes indiquent une légère baisse de la triglycéridémie après consommation d'huile de lin (Prasad 2009) ou de margarine riche en ALA (Egert et al. 2009). Cet effet est principalement expliqué par l'activation des gènes de l'oxydation des acides gras, et la répression des gènes de la lipogenèse par les AGPI n-3, essentiellement à longues chaine (Carpentier et al. 2006). Les effets des AGPI n-3 sur le métabolisme du cholestérol sont plus contrastés et dépendent de leurs longueurs de chaine. En effet, les AGPI n-3-LC semblent augmenter légèrement les concentrations du cholestérol-HDL, mais aussi celles du cholestérol-LDL. Cependant, ce dernier effet est contrebalancé par une diminution de la fraction des lipoprotéines petites et denses, fortement athérogénes (Carpentier et al. 2006). Concernant l’ALA, l’avis de l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) publié en 2009, stipule qu’une relation de cause à effet peut être établie entre les apports en ALA et la réduction des concentrations de cholestérol plasmatique (EFSA 2009).
3.1.3. AGPI n-3 glycémie et résistance à l’insuline
Les AGPI n-3 semblent avoir un effet bénéfique sur la résistance à l'insuline et la régulation de la glycémie. Chez les obèses, l'apport d'AGPI-LC n-3 améliore la sensibilité à l'insuline, et ceci même sans perte de poids (Browning et al. 2007). De même, l’ALA abaisse légèrement la glycémie chez des patients hypertriglycéridémiques (Wendland et al. 2006). Chez les individus sains, une complémentation pendant 3 semaines avec des huiles de poisson, réduit de 40 % la réponse insulinémique à une charge orale de glucose (Delarue et al. 1996). Chez l’animal, la complémentation par des AGPI-LC n-3 prévient totalement la résistance musculaire à l’insuline provoquée par un régime hyperlipidique chez le rat (Taouis et al. 2002). Chez le hamster, le remplacement d'un régime riche en AGS (beurre) par un régime riche en ALA (huile de lin) se traduit par des taux plus faibles d'insuline et de l'index HOMA d'insulinorésistance, ce qui traduit une meilleure sensibilité à l'insuline (Morise et al. 2006). Les mécanismes d'action des acides gras sur la sensibilité à l'insuline restent jusqu'alors mal connus. Ils seraient liés à la diminution de l’oxydation du glucose et à l’augmentation de
l’oxydation des lipides, associées à l’augmentation du stockage du glycogène (Lombardo & Chicco 2006; Lombardo et al. 2007).
3.1.4. AGPI n-3 et hypertension artérielle
Les AGPI n-3 à chaîne longue sont connus pour influencer la pression artérielle. La complémentation en huile de poisson réduit légèrement, mais significativement, la pression artérielle, chez des sujets aussi bien hypertendus que normotendus (Geleijnse et al. 2002). De même, chez des patients en surpoids, un apport alimentaire de DHA réduit la pression systolique et diastolique (Mori et al. 1999). Des études chez l’animal montrent aussi l’implication des AGPI-LC n-3 dans l’étiologie de l’hypertension. Chez le rat spontanément hypertendu (SHR), le DHA entraîne une diminution significative de la pression artérielle. De même, dans un modèle murin d’insulino-résistance, l’EPA et le DHA limitent le développement de l’hypertension (Rousseau et al. 2003). Les données sur l’ALA sont plus controversées. Plusieurs études d’interventions randomisées n’ont pas observé d’effet de l’ALA sur la pression artérielle (Revue de (Wendland et al. 2006)). Par contre, l’étude de Takeuichi et coll., a rapporté une diminution significative de la pression artérielle chez les individus normo- et hypertendus, après 12 semaines de consommation d’un régime contenant 3,4g d’ALA/jour (Takeuchi et al. 2007). Des résultats similaires ont été retrouvés chez des patients atteints de dyslipidémie, après complémentation avec de l’huile de lin (15ml d’huile apportant 8g d’ALA par jour) pendant 12 semaines (Paschos et al. 2007). De même, l’administration orale d’une dose unique d’ALA chez le rat SHR permet de diminuer significativement la pression artérielle (Sekine et al. 2007). Les mécanismes impliqués dans ces effets sont probablement liés aux actions des AGPI n-3 sur la production des molécules vasodilatatrices telles que les prostaglandines et le monoxyde d’azote, et vasoconstrictrices telle que l'endothéline notamment via une amélioration de la sensibilité à l’insuline.
3.2. Effets pléotropiques des AGPI n-3 sur la physiopathologie du SyndMet
D’autres effets des AGPI n-3 pourraient expliquer les bénéfices observés chez les patients atteints de SyndMet. Ils consistent principalement en l’amélioration du statut inflammatoire, de la fonction endothéliale (Partie IV/1/1.1 page 60) et des défenses antioxydantes (Partie IV/2/2.1 page 64). Les AGPI n-3-LC modulent la réaction inflammatoire en particulier par un mécanisme de compétition au niveau de la COX et de la LOX, aboutissant à une réduction de la libération des métabolites pro-inflammatoires de l’AA. De plus, les eicosanoïdes dérivés des AGPI-LC n-3 sont environ 100 fois moins actifs sur le processus inflammatoire que ceux
dérivés de l’AA. La COX génère aussi des résolvines, des docosatriènes et des neuroprotectines, ces molécules ayant un effet anti-inflammatoire. Enfin, l’incorporation des AGPI-LC n-3 dans les membranes des cellules mononuclées joue vraisemblablement un rôle dans leur effet inhibiteur sur la production des cytokines pro-inflammatoires : TNF-1, IL-1ß et IL-6 (Calder 2006; Adkins & Kelley 2010).
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Lors de ce travail, nous avons émis l’hypothèse qu’une partie de ces effets pléiotropiques des AGPI n-3 expliquant leurs bénéfices physiopathologiques, particulièrement au niveau de la fonction endothéliale et du stress oxydant, impliqueraient une régulation du métabolisme secondaire de deux acides aminés, l’arginine et la cystéine.
Le chapitre suivant devrait permettre d’identifier les voies via lesquelles les AGPI n-3 pourraient réguler le métabolisme de l’arginine et de la cystéine et de décrire les conséquences possibles de ces modulations au niveau métabolique et fonctionnel.