Implication du PPAR2 dans la régulation du métabolisme des acides aminés

Les preuves permettant de mettre en évidence l’implication du PPAR1 dans la régulation du métabolisme des acides aminés reposent sur :

• L’identification des gènes du métabolisme des acides aminés sensibles à l’invalidation ou à l’activation spécifique du PPAR1 par des agonistes pharmacologiques. Ces études utilisent des méthodes de biologie moléculaire, qualitatives ou quantitatives (puces à ADN, Northern blot et qPCR).

• L’observation de modifications du métabolisme des acides aminés ou des conséquences fonctionnelles qui leur sont liées, suite à l’invalidation, à l’inhibition ou à l’activation du PPAR1 par des ligands synthétiques. Ces études sont basées principalement sur les modèles animaux et sur des méthodes in vitro.

Ainsi, l’exploration des gènes-cibles du PPAR1 a révélé son implication dans la régulation des gènes du catabolisme et de la synthèse des acides aminés.

Tout d’abord, le PPAR1 semble inhiber les gènes impliqués dans la transamination (ex : l’alanine aminotransférase (ALAT) et l’aspartame aminotransférase (ASAT)) et la désamination (glutaminase et glutamate déshydrogénase) des acides aminés. Ces enzymes sont responsables de la dégradation des acides aminés en excès et de leur conversion en ammonium transformé ensuite en urée via le cycle de l’urée puis éliminé par le rein.

En effet, l’étude du groupe de Kersten a montré en 2001 que l’invalidation du PPAR1 chez la souris, augmente globalement la transcription des enzymes de la désamination et de la synthèse des dérivés d’acides aminés. Dans la même étude, l’administration par voie orale d’un ligand pharmaceutique de PPAR1, le WY14643 aux souris de type sauvage, diminue, au niveau hépatique, l’expression des enzymes impliquées dans la transamination et la désamination, à l’exception de la forme mitochondriale de l’ASAT dont le taux d’ARNm semble être augmenté par le WY14643 (Kersten et al. 2001). En accord avec ces observations, une étude plus fragmentaire portant sur l’ALAT et l’ASAT, avait rapporté que le taux d’ARNm hépatique des deux enzymes est approximativement deux fois plus élevé dans le foie des souris déficientes en PPAR1 que chez celles de type sauvage. Dans cette étude, le traitement des souris de type sauvage par le fénofibrate diminue les taux d’ARNm de l’ASAT et de l’ALAT, respectivement de 81 % et 42 % chez les souris témoins, alors qu’aucune variation n’a été observée chez les souris déficientes en PPAR1 (figure 30) (Edgar et al.

1998). Ces données montrent que l’invalidation du PPAR1 active la désamination et la transamination des acides aminés, et que son activation par le fénofibrate provoque logiquement l’effet contraire. En revanche, le traitement de cellules hépatiques humaines en culture par des fibrates, augmente l’expression des transaminases (Edgar et al. 1998; Thulin et al. 2008). Ces données sont en désaccord avec les résultats obtenus chez la souris. La discordance entre les deux espèces quant à l’effet des fibrates sur l’expression des transaminases, reste pour l’instant inexpliquée.

Outre les transaminases, d’autres enzymes du catabolisme et de la synthèse des acides aminés semblent être modulées par le PPAR1. Dans l’étude de Makowski et coll., la mesure au niveau du muscle squelettique de l’expression du gène de l’isovaléryl-CoA déshydrogénase, enzyme impliquée dans le catabolisme des acides aminés branchés, a révélé une augmentation du taux d’ARNm chez les souris déficientes en PPAR1 dans des conditions de jeûne, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les souris de type sauvage, suggérant une activation du catabolisme des acides aminés par le jeûne chez les souris déficientes en PPAR1 (Makowski et al. 2009).

Les enzymes du cycle de l’urée à savoir la carbamoyl phosphate synthase 1 (CPS1),

l’ornithine transcarbamylase (OTC), l’argininosuccinate synthétase (ASS), l’argininosuccinate lyase (ASL) et l’arginase (ARG), sont aussi régulées par le PPAR1. L’expression des gènes des enzymes CPS1, OTC, ASS et ASL sont inhibées suite à l’activation de PPAR1 par des fibrates (Kersten et al. 2001) (figure 31). L’arginase constitue une exception: elle semble être surexprimée après activation du PPAR1 par des ligands pharmacologiques chez la souris de type sauvage mais, paradoxalement, elle l’est aussi chez les souris invalidées pour PPAR1 (Kersten et al. 2001) (Chu et al. 2004).

Pour la souris, les revues de Mandard et coll. et plus récemment celle de Rakhshanderhoo, compilent des listes complètes de gènes régulés par le PPAR1, dont ceux du métabolisme des acides aminés (Mandard et al. 2004; Rakhshandehroo et al. 2010). Par contre, il est important de remarquer que, chez l’homme, ce domaine d’étude est presque inexploré. Des auteurs affirment avoir observé une diminution globale de l’expression de nombreux gènes du métabolisme des acides aminés après traitement de cellules sanguines mononuclées humaines par le WY14643, mais n’ont pas donné d’informations précises (Bouwens et al. 2008).

Ces régulations géniques du métabolisme des acides aminés par le PPAR1, semblent avoir des conséquences fonctionnelles. En effet, l’activation et l’invalidation du PPAR1 influencent les

concentrations tissulaires et circulantes en acides aminés. Dans l’étude de Sheikh et coll.

réalisée chez le rat, 12 des 22 acides aminés ont vu leurs concentrations plasmatiques augmentées après traitement des souris par le WY14643, incluant les acides aminés glucoformateurs et les acides aminés cétogènes. Dans cette étude, l’arginine est le seul acide aminé dont la concentration a été diminuée par l’activation du PPAR1 (Sheikh et al. 2007) (figure 32). En accord avec cela, la mesure des concentrations en acides aminés dans le muscle squelettique des souris déficientes en PPAR1 a montré une diminution des teneurs en plusieurs acides aminés en comparaison avec les souris de type sauvage (Makowski et al. 2009). En parallèle, il a aussi été rapporté que l’urémie à jeun était plus élevée chez les souris déficientes en PPAR1, ce qui pourraient être la conséquence fonctionnelle d’un catabolisme plus important des acides aminés chez ces souris (figure 33) (Kersten et al. 2001).

L’ensemble de ces travaux met en évidence l’implication du PPAR1 dans le métabolisme des acides aminés incluant: la biosynthèse, la transamination, la désamination, le cycle de l’urée, et le métabolisme des produits dérivés. L’hypothèse avancée par certains auteurs est que le PPAR1, particulièrement lors des phases de jeûne, intervient pour réduire l’oxydation des acides aminés au détriment de celle des acides gras, dont il stimule la β-oxydation et contribuerait à préserver les acides aminés.

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Notre hypothèse est qu’une modification de l’homéostasie des acides aminés pourrait affecter leur disponibilité pour les différentes voies métaboliques. Une diminution du catabolisme des acides aminés sous le contrôle de PPAR1 pourrait moduler leur orientation et affecter les flux d’acides aminés entrant dans des voies métaboliques secondaires. Ainsi, des variations dans le métabolisme de la cystéine et l’arginine pourraient moduler leur utilisation dans les voies de production du glutathion et du monoxyde d’azote.

4. Implication du PPAR2 dans le métabolisme secondaire de l’arginine : voie