IV. Régulation du métabolisme des acides aminés via la voie du PPAR
5. Implication du PPAR2 dans le métabolisme secondaire de la cystéine : synthèse et utilisation du glutathion
L'activation du PPAR1 augmente l’oxydation des acides gras au niveau mitochondrial, microsomal et peroxisomal, et cette oxydation est à l’origine d’une production de ROS. Ainsi, l’activation chronique du PPAR1 avec des agonistes spécifiques pourrait induire un stress oxydant délétère (Teissier et al. 2004). Cependant, il existe des preuves d’un effet protecteur du PPAR1 via-à-vis du stress oxydant. Ainsi, le traitement avec des fibrates atténue le stress oxydant chez les patients diabétiques (Evans et al. 2000), mais aussi chez le rat (Toyama et al. 2004; Olukman et al. 2010) ou encore chez la souris âgée (Poynter & Daynes 1998). De plus, l’invalidation de PPAR1 induit des dommages oxydatifs chez la souris (Guellich et al. 2007). Le système antioxydant enzymatique de l’organisme est constitué de 3 enzymes (GPX, SOD et CAT) qui utilisent le glutathion comme substrat pour permettre de lutter contre les ROS. Le glutathion est l’antioxydant le plus abondant de l’organisme, la cystéine étant l’acide aminé limitant pour sa synthèse qui se déroule principalement dans le foie (partie III/2/2.4/2.4.2 page 41). Comme décrit plus haut, nous avons émis l'hypothèse que le PPAR1 pourrait moduler la production du glutathion en affectant l’homéostasie de la cystéine. Ce domaine de recherche est pour l’instant inexploré. Néanmoins, quelques rares éléments suggèrent une implication du PPAR1 dans la modulation de la production ou la biodisponibilité du glutathion. En effet,
chez la souris, l’invalidation du PPAR1 diminue significativement les concentrations hépatiques de glutathion en condition de jeûne (figure 41) (Abdelmegeed et al. 2009). Inversement, le traitement par les fibrates augmente le contenu hépatique en glutathion (Lores Arnaiz et al. 1997). Ces donnés suggèrent que l’activation du PPAR1 augmenterait le pool de glutathion. Cependant, les études réalisées in vitro vont à l’encontre de ces observations. En effet, il a été observé une diminution des concentrations en glutathion suite au traitement d’hépatocytes humains en culture (HepG2) avec de fortes doses de fénofibrate, alors que les faibles doses n’affectent pas les contenus intracellulaires en glutathion (Jiao & Zhao 2002). De même, l’incubation de macrophages d’origine humaine ou murine avec des agonistes de PPAR1 diminue les concentrations cellulaires en glutathion pendant les premières 24 heures d’incubation (Teissier et al. 2004). Il reste donc difficile de conclure quant à l’effet exact du PPAR1 sur la modulation du pool de glutathion. De même, aucune donnée n’est disponible quant aux effets de l’invalidation ou de l’activation spécifique du PPAR1 par des agonistes pharmaceutiques sur les enzymes (telles que la 2GCL), responsables de la voie de synthèse du glutathion à partir de la cystéine.
Il existe plus de données bibliographiques concernant la modulation des enzymes antioxydantes (voie d’utilisation du glutathion) par le PPAR1. Pour ce qui est de la GPX, chez l’homme, le traitement de patients atteints de dyslipidémie pendant 8 semaines avec des fibrates augmente l’activité de la GPX dans les érythrocytes de 80 % par rapport à la valeur initiale (Tkac et al. 2006). Les données chez l’animal sont plutôt divergentes. D’un côté, l’invalidation du PPAR1 ne semble pas affecter significativement l’activité et l’expression de la GPX ni au niveau hépatique (Abdelmegeed et al. 2009) ni au niveau cardiaque (Guellich et al. 2007). De l’autre, le traitement des rats par les fibrates augmente l’expression hépatique de la GPX2 (Nishimura et al. 2008).
L’expression et l’activité de la SOD sont diminuées chez la souris déficiente en PPAR1 au niveau hépatique et cardiaque (Guellich et al. 2007; Abdelmegeed et al. 2009). En accord avec cela, le traitement par les fibrates stimule l’expression (figure 42) et l’activité hépatiques de la SOD chez le rat (Toyama et al. 2004; Nishimura et al. 2008) (Inoue et al. 1998). Ces données sont confirmées par les résultats obtenus in vitro sur les cellules humaines en cultures. En effet, le traitement de cellules HUVEC par le bézafibrate augmente l’expression de la SOD1 ainsi que son taux protéique (figure 43) (Inoue et al. 2001). De même, l’activité de la SOD2 est augmentée après traitement de cellules hépatiques HPG2 humaines par le clofibrate (Becuwe et al. 1999).
Concernant la CAT, la déficience en PPAR1 diminue son activité chez la souris à jeun (Abdelmegeed et al. 2009), mais pas à l’état nourri (Guellich et al. 2007; Abdelmegeed et al. 2009), alors que le traitement par les fibrates stimule l’activité et l’expression hépatiques de la CAT chez le rat (Toyama et al. 2004; Nishimura et al. 2008).
Malgré quelques discordances, les conclusions des auteurs soutiennent majoritairement l’hypothèse que l’activité et/ou l’expression des enzymes antioxydantes seraient plutôt stimulées suite à l’activation de PPAR1.
Il est important de noter que parmi ces enzymes, seule la SOD1 présente une séquence de liaison PPRE (Yoo et al. 1999) ce qui laisse supposer une régulation indirecte des autres enzymes du système antioxydant par le PPAR1. Une des possibilités serait que les effets observés soient plutôt la réponse du système antioxydant à une variation de l’état de stress oxydant de l’organisme et non un effet direct de la régulation générique via le PPAR1.
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En conclusion, ces données décrivant les conséquences de l’activation spécifique du PPAR1 ou de son invalidation, sont une preuve de l’implication de ce facteur de transcription dans la modulation du métabolisme secondaire des acides aminés. Le PPAR1 exercerait des effets directs ou via d’autres facteurs de transcription, et permettrait de moduler l’utilisation des acides aminés entre les voies de catabolisme et de synthèse de dérivés bioactifs. Les AGPI n- 3, ligands naturels de PPAR1 seraient eux-aussi susceptibles de moduler le métabolisme des acides aminés. Cette hypothèse est basée d’un côté sur le mode d’action des AGPI n-3 qui, bien qu’ayant des effets pléïotropiques, exercent leur action de régulation génique principalement via le PPAR1. Ceci est particulièrement vrai au niveau du foie. En effet, il a été montré que l’impact des AGPI n-3 sur la régulation des gènes hépatiques était PPAR1- dépendant, et reproduirait en partie les effets des agonistes synthétiques (figure 44)
(Sanderson et al. 2008). D’un autre coté cette hypothèse est confortée par les études décrivant des effets des AGPI n-3 sur le métabolisme secondaire des acides aminés et plus spécifiquement de leurs dérivés bioactifs. Ce sont ces études qui seront décrites principalement dans le paragraphe suivant.