Impact sur la prise en charge des patients

La meilleure compréhension des caractéristiques moléculaires des cancers du poumon a claire- ment impacté la prise en charge des patients et plus particulièrement le sous-type des CBNPC qui bénéficie d’options de traitement plus importantes que les CBPC. Pour ces derniers contrai- rement aux CBNPC la chirurgie est rarement utilisée, du fait de leur diagnostic tardif. Pour ce type de tumeur la chimiothérapie est le traitement utilisé en priorité. De manière plus limitée

DDR2 4% PIK3CA 3% BRAF 2% KRAS 6% FGFR 20% EGFR 5% Aucune 60%

Figure 1.11: Potentiels driver oncogene dans le sous-type des épidermoïdes Adapté de [Sos and Thomas, 2012]

la radiothérapie peut parfois être associée à la chimiothérapie.

La prise en charge du patient atteint de CBNPC prend en compte les trois types de classi- fications décrites précédemment. Elle dépend du type histologique de la tumeur, de l’étape de développement de la maladie ainsi que de son profil moléculaire. Les tumeurs pulmonaires sont généralement distinguées selon trois catégories de traitement: résécable, avancée localement ou avancée. Cette caractérisation est très importante pour déterminer les options de traitement.

1.3.4.1 Les thérapies conventionnelles

• La chirurgie

Ce type de traitement est privilégié pour les tumeurs résécables, lorsque l’état de santé du pa- tient le permet. Grâce à l’amélioration des techniques chirurgicales, la lobectomie du poumon, ablation par voie chirurgicale d’un lobe de poumon, se fait grâce à une chirurgie thoracique as- sistée par vidéo. Il s’agit d’une technique peu invasive diminuant les infections post-opératoires et permettant de diminuer les temps d’hospitalisation [Gridelli et al., 2015].

• La chiomiothérapie et la radiothérapie

Dans le cas des tumeurs résécables non-opérables, la radiothérapie peut être utilisée comme alternative, avec des résultats similaires à la chirurgie.

La chimiothérapie est utilisée pour les CBNPC résécables de stade II/III. Elle peut aussi être utilisée de manière séquentielle avec la radiothérapie pour les CBNPC localement avancés de stade III. La combinaison des deux traitements peut entrainer des effets secondaires plus importants comme une inflammation de l’oesophage ou des poumons. Il peut donc exister des contre-indications pour ce type de traitement selon l’état de santé du patient.

1.3.4.2 Les thérapies ciblées

Les thérapies dites ciblées ont été développées suite à l’identification d’anomalies d’expression de certaines protéines (mutations ou surexpression) observées spécifiquement dans les cellules cancéreuses. La découverte de la notion de “driver oncogene” a été le point de départ d’une

VEGFR-specifique anticorps

Ramucirumab

VEGFR EGFR ALK

EGFR-TKIs Erlotinib Gefitnib Afatinib Osimertinib ALK-TKIs Crizotinib Ceritinib Alectinib EGFR-specifique anticorps Necitumumab VEGFR-specifique anticorps Bevacizumab 1ere génération 2ème génération 3ème génération ROS1 BRAF PDL1/ PD1 PD-1-specifique anticorps Pembrolizumab ALK-TKIs Crizotinib PDL1-specifique anticorps Atezolizumab BRAF inhibiteur Dabrafenib MEK inhibiteur Trabetinib + Immunothérapie 1ere génération 2ème génération

Figure 1.12: Les différents types de thérapies ciblées utilisées en première ligne de traitements seuls ou bien en combinaison avec une chimiothérapie

Les thérapies ciblées visant l’activité tyrosine kinase de l’EGFR et ALK sont utilisées seules en première ligne de traitement lorsque le patient présente une mutation activatrice. L’osimertinib est utilisé en deuxième ligne de traitement lorsque le patient présente une progression tumorale après traitement aux EGFR-TKI de première/deuxième génération et présentant la mutation T790M. L’alectinib et le ceritinib ciblant le réarrangement de ALK sont utilisés en première ligne de traitement. Ils font partie d’une nouvelle génération d’inhibiteurs de ALK dont l’objectif est d’améliorer la pénétration hémato-encéphalique afin de limiter le développement de méta- stases cérébrales. Les anticorps monoclonaux ciblant les récepteurs EGFR ou VEGFR ont été autorisés en complément d’un traitement par chimiothérapie. L’immunothérapie est l’une des dernières grandes avancées dans les traitements disponibles pour les CBNPC. Le nivolumab a lui été autorisé pour le traitement des CBNPC non épidermoïde. Elle est utilisée en complé- ment de la chimiothérapie lorsque le patient ne présente pas de mutations de l’EGFR ou du réarrangement ALK. Adapté de [Gridelli et al., 2015]

accélération de l’émergence de ce type de thérapie. Ce sont des molécules dont l’utilisation en clinique est assez récente comme le récapitule le tableau 1.2.

Ces thérapies ciblaient jusqu’à présent essentiellement les protéines récepteurs à tyrosine kinase. Plus récemment, des nouvelles thérapies ont été développées, dont la cible sont des protéines membranaires impliquées dans la régulation du système immunitaire, on parle alors d’immunothérapie. Il existe deux grandes catégories de thérapies ciblées: les anticorps mono- clonaux, qui vont intervenir au niveau de la fixation du ligand à son récepteur (dans le ciblage des récepteurs à tyrosine kinase elles vont limiter l’activation des voies de signalisation de cette dernière, dans le cadre de l’immunothérapie elles vont permettre l’activation d’une réaction im- munitaire) et les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (TKI, Tyrosine Kinase Inhibitor), qui sont de petites molécules chimiques inhibant l’activité à tyrosine kinase de la protéine. Les différentes thérapies ciblées utilisées en clinique dans la prise en charge des CBNPC sont résumées dans la figure 1.12.

avancé, c’est à dire de stade IV. Les tests de diagnostic pour détecter les anomalies de l’EGFR, ROS1, BRAF ou les réarrangements de la protéine ALK sont aujourd’hui la routine pour la prise en charge des patients [Kalemkerian et al., 2018] atteints d’adénocarcinome pulmonaire de stade avancé . En France le programme BIOMARQUEUR France lancé par l’Institut National du Cancer (INCa), soutient depuis 2006, 28 plateformes hospitalières en charge de mettre en place ces diagnostics de routine.

Le diagnostic initial pour détecter des biomarqueurs pouvant être ciblés par des EGFR-TKI sont réalisés à l’aide de test moléculaire, PCR (Polymerase Chain Reaction). Les méthodes d’Immuno-Histo-Chimie (IHC) ou FISH (Fluorescent In Situ Hibridization) ne sont pas recom- mandées pour détecter les anomalies de l’EGFR. Les anomalies de ROS1 peuvent bénéficier des techniques d’IHC, cependant le diagnostic doit ensuite être confirmé par des techniques moléculaires ou cytogéniques. Le réarrangement de ALK peut être diagnostiqué de manière équivalente par technique d’IHC ou FISH.

Dans le cas d’une nouvelle progression tumorale suite à un traitement avec un EGFR- TKI, il est recommandé de faire un test de diagnostic pour la mutation T790M de l’EGFR afin d’orienter le patient vers un traitement d’EGFR-TKI de 3ème génération. Les différentes

générations d’EGFR-TKI sont décrites de manière plus détaillée dans la section 2.1.2. En ce qui concerne les patients qui présentent une progression tumorale suite à un traitement aux ALK-TKI, il n’existe pas de recommandation claire concernant les tests à effectuer pour la suite du traitement [Kalemkerian et al., 2018].

La multiplication des options de traitement, et leur application conditionnée à un profil moléculaire particulier de la tumeur, a entrainé l’émergence de la notion de “médecine per- sonnalisée” ou encore de “médecine de précision”. La figure 1.13 récapitule les différents tests moléculaires réalisés en routine en première et deuxième ligne de traitement et le tableau 1.2 les différentes thérapies ciblées et leurs conditions d’utilisation.

Si l’identification de biomarqueur est à la base de l’utilisation des thérapies ciblant les pro- téines kinases, comme c’est la cas avec les mutations de l’EGFR, elle fait clairement défaut à l’utilisation de l’immunothérapie. Et pourtant leur utilisation permet nettement d’étoffer le panel des options de traitements disponibles. Le nivolumab, anticorps monoclonal ciblant la protéine PD-1 est recommandé pour le traitement des CBNPC épidermoïdes, sous-type histo- logique qui bénéficiait jusqu’alors très peu des thérapies ciblées. En effet les résultats de l’étude Phase III CheckMate-017 [Brahmer et al., 2015] montrent une supériorité de traitement du ni- volumab comparativement au docetaxel chez des patients ayant déjà reçu une première ligne de traitement. Cependant l’efficacité de réponse à ce traitement n’a pu être corrélée à l’expression de PD-L1, ligand de PD-1. Récemment une étude a montré une corrélation entre la charge de mutation tumorale et la réponse au traitement d’immunothérapie nivolumab+ipilimumab [Forde et al., 2018]. En effet dans l’essai clinique Checkmate-227, les tumeurs présentant un haut taux de mutation répondaient mieux au traitement nivolumab+ipillimumab (anticorps monoclonal ciblant l’activité des lymphocytes T cytotoxiques, utilisé pour le moment unique- ment dans le cadre d’essais cliniques).

Patients diagnostiqués avec un CBNPC avancé Non-Epidermoïde Epidermoïde EGFR Mutations fréquentes ou rares ALK

ROS1 BRAF EGFR

Uniquement chez les non-fumeurs EGFR-T790M CHIMIOTHERAPIE PD-L1 Histologie Première ligne de traitement Deuxième ligne de traitement Progression tumorale

Figure 1.13: Tests moléculaires pour la prise en charge de CBNPC de stade avancé Les tests moléculaires de l’EGFR, ROS1, BRAF et ALK, sont effectués en routine pour dé- terminer la mise en place de traitement en première ligne. Seuls les patients ayant été traités avec des EGFR-TKI en première ligne de traitement et dont la tumeur présente à nouveau une progression, bénéficient en routine d’un test de diagnostic moléculaire pour détecter la présence de la mutation T790M. Les patients atteints de CBNPC épidermoïdes peuvent bénéficier en deuxième ligne de traitement d’anticorps monoclonaux spécifique de PD-L1, cependant cela ne dépend pas de l’expression de ce dernier et ne nécessite donc pas de diagnostic moléculaire à l’heure actuelle.

ment pour les patients atteints de cancer du poumon et plus particulièrement les CBNPC de stade avancé, il est important de souligner d’une part les effets secondaires non négligeables de ce type de thérapie et d’autre part l’inévitable apparition de mécanisme de résistance, tous types de thérapies confondus.