La classification moléculaire

1.3.3.1 Les anomalies génétiques dans les CBNPC

Le cancer du poumon présente un taux de mutations somatiques et réarrangements géno- miques assez élevé. Une étude a montré que le sous-type des adénocarcinomes présentait en moyenne 8,9 mutations par megabase [Network, 2014] et 8,1 pour le sous-type des épidermoïdes [Network, 2012]. Certaines de ces mutations ont été identifiées comme fréquentes. Elles sont répertoriées dans le tableau 1.1. 11 gènes ont été identifiés comme fréquemment mutés dans les

Adénocarcinomes Gène Fréquence (%) TP53 46 KRAS 33 KEAP1 17 STK11 17 EGFR 14 NF1 11 BRAF 10 SETD2 9 RBM10 8 MGA 8 MET 7 ARID1A 7 PI3KCA 7 SMARCA4 6 RB1 4 CDKN2A 4 U2AF1 3 RIT1 2 Epidermoïdes Gène Fréquence (%) TP53 81 MLL2 20 PIK3CA 16 CDKN2A 15 NFE2L2 15 KEAP1 12 PTEN 8 NOTCH1 8 RB1 7 HLA-A 3

Table 1.1: Fréquences des mutations somatiques dans deux sous-types des CBNPC: les adé- nocarcinomes et les cancers épidermoïdes

[Network, 2012][Network, 2014]

épidermoïdes et 18 dans le sous-type des adénocarcinomes. Ces deux études montrent la dif- férence de profil mutationel des deux sous-types histologiques. On peut remarquer que le gène suppresseur de tumeur TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les deux sous-types histologiques

De plus un autre type d’anomalie génétique distingue particulièrement ces deux sous-types. Il s’agit de l’amplification du chromosome 3q dans le sous-type des épidermoïdes où l’on retrouve les gènes PIK3CA, SOX2, ACK1, PRKCI, TP63, PLD1, ECT2. D’autres régions du génome des épidermoïdes sont significativement amplifiées, il s’agit des séquences comportant notamment les gènes de l’EGFR et de FGFR1 [Gandara et al., 2015].

Enfin l’étude menée par le Cancer Génome Atlas [Network, 2014] met en avant les alté- rations récurrentes de certaines voies de signalisation caractéristiques des adénocarcinomes pulmonaires impliquant les récepteurs à activité tyrosine kinase. On retrouve, entre autre, la voie RAS/MAPK altérée dans 76% des cas et la voie PI3K/mTOR dans 25% des cas (figure 1.8). En ce qui concerne le sous-type des épidermoïdes on retrouve par exemple dans 44% des cas une altération des voies impliquées dans la différenciation cellulaire de ce sous-type avec notammment l’amplification de SOX2 et TP63 ainsi qu’une perte de fonction dans la voie NOTCH1/2 et ASCL2 et une déletion dans le gène FOX1.

PTEN 3% EGFR 11% ERBB2 3% MET 7% ALK 1% RET <1% ROS1 2% KRAS 32% NRAS <1% HRAS <1% RIT1 2% BRAF 7% MAP2K1 <1% NF1 11% PI3KCA 4% PI3KR1 <1% STK11 17% AMPK TSC1/2 MTOR AKT 1%

Proliferation, cell survival translation

Cas (%)

50 0 100

inactivé activé

activation inhibition

Figure 1.8: Altérations de certaines voies de signalisation impliquant les récepteurs à tyrosine kinase dans les adénocarcinomes pulmonaires

Adapté de [Network, 2014]

1.3.3.2 La notion de driver oncogene et nouvelle classification

Aucune 24,4% KRAS 32,2% EGFR 11,3% BRAF 7% NF1 8,3% HRAS 0,4% NRAS 0,4% RET fusion 0,9% MAP2K1 0,9% ALK fusion 1,3% ROS1 fusion 1,7% ERBB2 1,7% Met ex14 4,3% RIT1 2,2% ERBB2 amp 0,9% MET amp 2,2%

Figure 1.9: Drivers oncogènes identifiés dans les adénocarcinomes pulmonaires. En rose sont représentés les nouveaux driver oncogènes dont NF1 fait aussi partie

Adapté de [Network, 2014] Certaines mutations vont conférer aux pro-

téines touchées un rôle d’intérêt pour la cellule cancéreuse. Il s’agit généralement de Récep- teur à activité Tyrosine Kinase (RTK). Ces mutations entrainent une activation constitu- tive du récepteur et des voies de signalisation en aval. On parle de mutations activatices. De plus les protéines mutées vont acquérir la capacité de transformer la cellule en cellule cancéreuse dont la survie est alors dépendante de l’activité de la protéine mutée. C’est ainsi qu’est apparue la notion de driver oncogene. On parle du talon d’achille de la cellule cancé- reuse car une inhibition de l’activité de cette protéine mutée entraîne la mort de la cellule cancéreuse [Weinstein, 2002]. Ces mutations sont à distinguer des mutations dites “passa- gères” qui elles sont biologiquement neutres et ne vont pas conférer d’avantage de croissance

à la cellule. L’identification de ces caractéristiques a attiré l’attention des chercheurs. En effet la présence de telles anomalies, spécifiques de la tumeur, est un moyen de la cibler. Ceci est un atout majeur comparativement à d’autres thérapies telles que les chimiothérapies qui ne ciblent pas spécifiquement la tumeur.

De plus l’inhibition de l’activité d’une protéine oncogénique affecte directement et dras- tiquement la survie de la cellule cancéreuse. Suite à cela de nombreuses molécules ciblant

l’activité de ces drivers oncogenes ont été développées ce qui a entrainé l’émergence des thé- rapies dites “ciblées” car elles ciblent une anomalie particulière de la cellule tumorale. Ces thérapies seront décrites plus en détail dans la suite du manuscrit. Le cancer du poumon et plus particulièrement le sous-type des adénocarcinomes, est le sous-type histologique pour lequel l’identification de driver oncogene, et le développement des thérapies ciblées ont en- trainé une réelle révolution dans la prise en charge des patients présentant cette pathologie.

Fumeur P<0,001 Populations P<0,001 Genre P<0,001

Figure 1.10: Fréquence d’apparition de muta- tions de l’EGFR dans les CBNPC

Adapté de [Sholl et al., 2015]

Dans une étude analysant le profil gé- nomique des adénocarcinomes pulmonaires, 62% des patients présentent une mutation activatrice [Network, 2014]. Ainsi une nou- velle classification moléculaire se dessine suite à l’identification de ces drivers oncogenes comme le montre la figure 1.9. On retrouve en tête de liste KRAS, EGFR, ALK et BRAF.

Les chiffres peuvent varier d’une étude à l’autre mais restent dans les mêmes ordres de grandeur [Sholl et al., 2015]. En ce qui concerne la part de patients présentant une mutation de l’EGFR les chiffres peuvent varier de manière importante entre deux études différentes [Cooper et al., 2013]. Ces variations peuvent s’expliquer par l’échantillonnage des essais cliniques. En effet une étude du consortium des mutations du cancer du poumon a caractérisé la fréquence d’apparition de certaines mutations en fonction des populations, de leur historique de fumeur, du genre ou même du stade du cancer [Sholl et al., 2015]. Et de manière intéressante les mutations de l’EGFR sont plus fréquemment observées chez des femmes non-fumeuses d’origine asiatique figure 1.10 comparativement à la mutation KRAS qui touche de manière égale les hommes et les femmes, mais semble être plus fréquente chez les patients anciens ou actuels fumeurs. Cependant ces mutations activatrices sur les récepteurs à tyrosine kinase identifiées chez les adénocarcinomes ne sont pas observées dans le sous-type des épidermoïdes. Le sous-type des épidermoïdes ne bénéficie pas autant que les adénocarcinomes des avancées dues à cette caractérisation moléculaire. Certaines cibles oncogéniques potentielles ont été identifiées dans ce sous-type histologique figure 1.11, mais une validation de ces cibles en clinique est encore nécessaire avant qu’elles ne soient inclues dans une protocole clinique de routine [Sos and Thomas, 2012].