Hétérogénéité tumorale

2.2.1.1 Hétérogénéité intra-tumorale histologique

Les stratégies de traitement reposent actuellement sur l’hypothèse qu’un patient ne présente qu’un seul sous-type histologique. Cependant des études [Oser et al., 2015] ont mis en évi- dence que les sous-types de CBNPC et CBPC pouvaient être présents chez un même patient. Une hypothèse serait l’existence de transformation histologique entre les deux sous-types his- tologiques. Que cette hypothèse soit vérifiée ou non il est important de prendre en compte cette hétérogénéité tumorale car ces deux sous-types ne répondent pas de la même façon aux traitements et ne sont donc pas pris en charge de la même manière.

2.2.1.2 Hétérogénéité tumorale génétique

Une étude récente [Jamal-Hanjani et al., 2017] a mis en évidence l’étendue de l’hétérogénéité au sein des cancers du poumon. Ils ont montré que si les driver oncogene tels que l’EGFR, MET et BRAF étaient presque quasiment tout le temps clonaux (c’est à dire dans toutes les cellules), 75% des CBNPC présentent des altérations sous-clonales, c’est à dire présentes dans un sous- ensemble de cellules cancéreuses. Cette étude propose de retracer l’évolution génétique de la tumeur au cours de laquelle les mutations activatrices seraient apparues précocément dans le développement des CBNPC et les mutations dites passagères apparues après le doublement du génome (évènement touchant 76% des tumeurs et considéré comme clonale et donc se produisant précocément dans le développement des CBNPC). De plus ils ont montré que pour le sous-type des adénocarcinomes, les patients présentant une forte proportion d’altérations sous-clonales du nombre de copies génétiques présentaient plus de chance de rechute ou de décès. L’étude de l’hétérogénité tumorale est d’autant plus importante qu’elle est un réservoir important à l’émergence des mécanismes de résistance. Une étude [Bhang et al., 2015] a montré que 90% des clones résistants étaient issus d’une sous-population pré-existante et que seulement 0,05% des cellules initialement présentes pouvaient être responsables de la résistance. La détection fine de l’hétérogénéité de la tumeur est donc nécessaire afin d’anticiper l’évolution génétique du profil tumoral.

2.2.1.3 Hétérogénéité dans l’apparition des mécanismes de résistance

Une étude [Suda et al., 2015] a rapporté un cas clinique où les métastases après traitement aux EGFR-TKI présentaient soit un profil d’adénocarcinome avec une mutation T790M soit

une transformation en CBPC sans mutation T790M. De manière intéressante le profil muté EGFRdel19 _{de la tumeur primaire a été retrouvé dans toutes les métastases analysées. Cette}

observation apporte l’information que deux mécanismes de résistance peuvent apparaitre simul- tanément chez un même patient. Cette observation a aussi été relatée dans une étude clinique [Yu et al., 2013] plus globale d’analyse des mécanismes de résistance aux EGFR-TKI . Cette étude s’est intéressée à une cohorte de 155 patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR et ayant été traités avec un EGFR-TKI. Suite à une progression tumorale sous traite- ment ils ont tout d’abord confirmé la présence de la mutation activatrice de l’EGFR. Ils ont ensuite réévalué le profil histologique de la tumeur, analysé le profil des principales anomalies gé- nétiques impliquées dans les mécanismes de résistance qui sont EGFR, AKT1, BRAF, ERBB2, KRAS, MEK1, NRAS and PIK3CA et identifié une éventuelle amplification de MET et HER2 par méthode FISH. Ils ont mis en évidence que 4% des patients présentaient plusieurs méca- nismes de résistance. Ils ont notamment observé dans l’analyse d’un même échantillon qu’une transformation en CBPC pouvait s’accompagner de la présence de la mutation T790M ou bien d’une amplification de MET. De manière intéressante le profil histologique d’adénocarcinome n’était plus identifiable dans ces échantillons. Enfin la co-occurence de l’amplification de MET et de la mutation T790M a aussi été observée dans un même échantillon. Un autre patient présentait une amplification de HER2 ainsi que la mutation T790M dans deux échantillons de tumeur différents. Cette hétérogénéité tumorale est donc à prendre en compte dans la prise en charge des patients afin de pouvoir adapter les stratégies de traitement.

2.2.2

Impact du traitement sur l’apparition du mécanisme de résis-

tance

Dans ce paragraphe il n’est pas question de faire un inventaire exhaustif des différences de mé- canismes de résistances développés suite à chaque thérapie mais simplement de noter quelques divergences qui semblent ajouter à la complexité de la compréhension de l’apparition des mé- canismes de résistance.

En effet il est intéressant de noter que le traitement par osimertinib ou rociletinib chez une population de patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR et ayant acquis une mutation T790M sous traitement par EGFR-TKI ne vont pas présenter le même profil de résistance. Si le mécanisme de résistance principal à l’osimertinib est l’apparition de la mutation C797S, cela ne semble pas être le cas après un traitement avec le rociletinib à la suite duquel seulement 3% des patients présentaient la mutation C797S [Chabon et al., 2016].

Une autre étude [Lee et al., 2016] s’est intéressée à l’impact de la fréqence d’exposition du traitement sur l’apparition des mécanismes de résistance. A partir d’un modèle cellulaire d’adénocarcinome pulmonaire porteur d’une mutation activatrice de l’EGFR, ils ont développé des clones résistants selon deux modes d’exposition aux EGFR-TKI, soit avec une exposition continue, soit avec une exposition par intermittence de dose croissante d’EGFR-TKI. Ils ont tout d’abord observé une résistance au traitement au bout de 42 semaines avec un traitement continu et 18 semaines avec un traitement par intermittence. De plus les clones exposés de

manière constante présentent une même sensibilité et cela même après une période d’arrêt de traitement, tandis que les clones obtenus par traitement intermittent ont une sensibilité aug- mentée suite à un arrêt de traitement. Enfin ils se sont intéressés à l’impact de ces deux modes d’exposition sur la fréquence d’apparition de la mutation T790M. Sous traitement continu la mutation T790M est détectée à des concentrations 25 fois moins importantes qu’avec un traite- ment par intermittence. Enfin cette étude suggère qu’une exposition continue aux EGFR-TKI pourrait favoriser la sélection de sous clones résistants comparativement à une exposition par intermittence.