2.1 Description moléculaire des mécanismes de résistance
2.1.4 Contournement des voies de signalisation de l’EGFR par activation de
vation de kinase intracellulaire
Les voies de signalisation PI3K/Akt, Ras/MAPK sont deux des principales voies contrôlées par l’activation de l’EGFR. Elles sont aussi décrites pour être affectées par de nombreuses mutations dans les cancers du poumon (voir figure 1.8). Comme décrit dans les paragraphes précédents, ces voies peuvent être réactivées par d’autres récepteurs tyrosine kinase permettant ainsi de contourner leur inhibition par la voie de l’EGFR.
2.1.4.1 Réactivation de la voie MAPK
Cette voie de signalisation peut être affectée par la présence de mutation sur la protéine BRAF [Ohashi et al., 2012]. Deux types de mutations ont été observées: BRAF-G469A ou BRAF- V600E et sont retrouvées chez environ 1% des patients présentant une résistance aux EGFR- TKI. La présence de telles mutations prévient l’inhibition de l’activité de Erk normalement observée en réponse aux TKI conférant une résistance à l’apoptose induite par la molécule. La sensibilité in vitro de lignées cellulaires pulmonaires résistantes aux TKI présentant la mutation activatrice de l’EGFR et de BRAF est restaurée par la combinaison de traitement EGFR-TKI + inhibiteur de MEK.
De plus suite à l’observation que Erk1/2 pouvait être réactivé après une inhibition par EGFR-TKI, une étude [Tricker et al., 2015] s’est intéressée à l’impact d’un traitement com-
biné EGFR-TKI + inhibiteur MEK sur l’apparition des mécanismes de résistance. Ils ont notamment montré in vitro que la combinaison d’un EGFR-TKI de 3ème génération + inhi-
biteur de MEK (trametinib) retardait l’apparition de mécanismes de résistance, ceci sur des cellules n’ayant pas été traitées avec un EGFR-TKI et sur des cellules ayant une résistance aux EGFR-TKI et présentant la mutation de résistance T790M.
Cependant cette combinaison de traitement n’a pas d’effet sur les cellules présentant une activation d’Akt.
2.1.4.2 Mutations de KRAS
La mutation KRAS, présente dans environ 15 à 25% des adénocarcinomes pulmonaires, et les mutations activatrices de l’EGFR ont jusqu’à présent été décrites comme mutuellement exclu- sives [Mina et al., 2017]. La plupart des mutations de KRAS ont lieu sur le codon 12 et 13 dans l’exon 1 [Del Re et al., 2017]. La présence de cette mutation représente un marqueur de résistance primaire aux EGFR-TKI [Massarelli et al., 2007]. Les patients présentant ce type de mutation ne bénéficient pour le moment pas de traitement par thérapie ciblée. Leur prise en charge est aujourd’hui un vrai challenge notamment du fait de la difficulté de développer des inhibiteurs de l’activité de cette protéine. En effet malgré de nombreux efforts menés pour développer de nouvelles thérapies ces dernières restent inefficaces. Une étude s’intéressant au phénomène de léthalité synthétique a identifié une nouvelle protéine pouvant être potentielle- ment ciblée afin d’atteindre spécifiquement les cellules pulmonaires cancéreuses présentant la mutation KRAS [Kim et al., 2016]. Cette étude a identifé 10 gènes potentiellement impliqués dans la survie cellulaire des cellules mutant KRAS. L’attention des chercheurs s’est portée sur la protéine XPO-1 car ayant déjà été étudiée comme cible de thérapie. En plus d’offrir de nou- velles opportunités thérapeutiques pour des sous-types de tumeurs pour lesquelles les options de traitement sont réduites, cette étude ouvre la voie au développement de thérapies ne ciblant pas uniquement l’activité oncogénique. On parle alors de létalité synthétique. La notion de létalité synthétique met en avant l’importance de l’équilibre de l’expression du protéome de la cellule dans son ensemble et les impacts que cela peut avoir sur l’induction de la mort cellulaire et ceci même dans un modèle présentant un driver oncogene dont la survie de la cellule tumorale semble dépendre drastiquement.
Cependant plus récemment des études ont soulevé l’hypothèse que l’apparition de la mu- tation KRAS pourrait être un mécanisme de résistance acquise aux EGFR-TKI de 1ère/2ème
génération [Del Re et al., 2017]. Dans une première étude [Del Re et al., 2015] menée par Del Re & al, l’analyse d’ADN tumoral circulant a permis de détecter la présence de la mutation KRAS sur le codon 12 dans 9,1% des cas et cette mutation était retrouvée chez le même pa- tient avec la mutation T790M chez 13% des patients. La présence de la mutation KRAS dans l’ADN circulant a aussi été détectée chez des patients ayant été traités avec des EGFR-TKI de 3èmegénération, le rocelitinib (molécule n’ayant pas de FDA) [Chabon et al., 2016]. Cependant
l’étude menée par Del Re & al n’a pas mis en évidence un lien entre la présence de la mutation KRAS et la survie générale des patients en réponse aux EGFR-TKI, mais elle apporte l’évidence
de la coexistence de mutations activatrices de l’EGFR et KRAS chez un même patient.
Si le rôle de KRAS dans la résistance aux EGFR-TKI dans des tumeurs EGFRsauvage a
été décrit, cela n’est pas le cas des tumeurs portant une mutation activatrice de l’EGFR. Une étude in vitro [Eberlein et al., 2015] a montré que la neutralisation de l’expression de KRAS combinée à un traitement osimertinib pouvait resensibiliser des cellules cancéreuses pulmonaires présentant une mutation activatrice de l’EGFR et rendue résistante à l’osimertinib. Cependant cette étude a été menée dans le cas d’une amplification de KRAS et non de sa mutation et de la présence de la mutation T790M. Si les études décrites précédemment donnent des indices permettant de penser que KRASmuté pourrait jouer un rôle dans la résistance acquise aux
EGFR-TKI son mode d’action reste encore à être déterminé.
2.1.4.3 Réactivation de la voie PI3K/Akt
Certaines mutations touchant cette voie de signalisation ont été observées chez des patients présentant une résistance acquise aux EGFR-TKI. On retrouve notamment chez 5% des patients la présence d’une mutation sur le gène PI3KCA [Sequist et al., 2011]. Plusieurs études ont déjà montré l’implication de l’activation de cette voie dans les mécanismes de résistance aux EGFR- TKI [Rotow and Bivona, 2017]. Récemment une étude [Jacobsen et al., 2017] a montré que l’activation de Akt était commune à plusieurs mécanismes de résistance tels que l’amplification de MET, AXL, un profil EMT ou bien la présence de la mutation T790M. La combinaison de traitement sur des xenogreffes résistantes permet de diminuer sensiblement la croissance tumorale. Ils ont aussi observé que la phosphorylation d’Akt était plus importante chez les patients après traitement par EGFR-TKI et qu’une forte phosphorylation avant traitement était signe de mauvaise réponse au traitement.