la tolérance et l’efficacité des traitements anti-cancéreux
V. Impact potentiel du microbiote dans la tolérance et l’efficacité des traitements anti-cancéreux :
Il a été prouvé à de nombreuses reprises que certains médicaments, principalement les antibiotiques, pouvaient induire une dysbiose intestinale. Aujourd'hui, plusieurs études démontrent une réelle relation entre microbiote et médicaments, notamment les chimiothérapies (5-fluorouracile, oxaliplatine, irinotecan, gemcitabine, méthotrexate, cyclophosphamide) et les immunothérapies. Des travaux récents suggèrent que la composition en bactéries du microbiote intestinal pourrait en effet faire varier la réponse aux chimiothérapies, par l'intermédiaire de divers mécanismes pharmacologiques. James L. Alexander et al. désignent ces mécanismes sous l'acronyme TIMER (Translocation, Immunomodulation, Metabolism, Enzymatic degradation, and Reduced diversity and ecological variation) [144,150]. Il a tout d'abord été démontré une influence du microbiote sur l'efficacité des chimiothérapies. Une expérience menée à l'institut Gustave Roussy sur des souris atteintes de différents types de cancers a notamment montré que le cyclophosphamide pouvait altérer la barrière intestinale et induire une translocation des bactéries Gram-positif au sein des organes lymphoïdes secondaires, stimulant une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes Th17, corrélée à l'efficacité du traitement. Le traitement de souris par de la vancomycine, antibiotique ciblant ces bactéries Gram-positif, a entraîné une réduction de l'efficacité anti-tumorale du cyclophosphamide [145]. Une étude américaine a montré une diminution de l'efficacité de l'oxaliplatine chez des souris atteintes de divers cancers, axéniques ou traitées par antibiotiques. Bien que les bactéries impliquées n'aient pas encore clairement été identifiées, le mécanisme serait lié à la production de dérivés ROS par les cellules myéloïdes dans la tumeur au cours du traitement par oxaliplatine [146]. Des études ont par ailleurs conclu à une influence du microbiote sur la toxicité des chimiothérapies. En effet, l'élimination biliaire de l'irinotecan est précédée d'une transformation de la forme active en un métabolite
91
inactif glucuronidé. De nombreuses bactéries de la flore microbienne possèdent des b-glucuronidases, clivant la partie glucuronidée, entraînant une augmentation de la concentration en irinotecan actif dans l'intestin, responsable de diarrhée [147]. Certains antibiotiques ont une activité anti-b-glucuronidase (ciprofloxacine), mais les recherches s'orientent vers l'utilisation d'inhibiteurs enzymatiques spécifiques, qui permettraient une amélioration significative de la tolérance digestive de l'irinotecan. Dubin et al. ont, quant à eux, prouvé qu'une sur-représentation de Bacteroidetes au sein de la flore intestinale entraînait une diminution de la fréquence des effets indésirables d'origine immunologique tels que les colites chez des patients traités pour un mélanome métastatique par ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 [148]. Les équipes du Pr Carbonnel ont par ailleurs souligné l'importance de F. prausnitzii, associée à une efficacité accrue du traitement par ipilimumab dans le mélanome métastatique, mais également à un risque plus élevé de développement d'entérocolites [149].
Les résultats de ces études, bien que non menées spécifiquement dans le cancer colorectal, ouvrent la voie à la possibilité d'influer sur l'efficacité et la tolérance des chimiothérapies en modulant le microbiote intestinal (Transplantation de microbiote fécal, Modulation nutritionnelle ou thérapeutique : probiotiques, antibiotiques…)
92
93
VI. Conclusion
Les découvertes récentes sur la composition et les fonctions du microbiote intestinal et son implication dans la survenue et le développement du cancer colorectal permettent aujourd'hui d'envisager le microbiote comme outil important dans la prise en charge du cancer colorectal. Les modifications initiales de la composition du microbiote au cours de la carcinogenèse colique en font un potentiel outil de dépistage précoce du cancer colorectal. De plus, certaines bactéries pourraient être utilisées comme facteur pronostic avec le caractère péjoratif de F. nucleatum ou B. fragilis et au contraire un rôle positif de F. prausnitzii. La possibilité de moduler le microbiote en modifiant sa composition ouvre la voie à de nouvelles options thérapeutiques, mais également à une optimisation des thérapies existantes en termes d'efficacité et de tolérance. Alors qu'un régime diététique approprié constitue aujourd'hui la seule possibilité d'agir sur le microbiote afin de réduire le risque de cancer colorectal, de nouvelles thérapeutiques sont en développement. Des probiotiques de nouvelle génération, issus du microbiote intestinal lui-même et sélectionnés pour leurs effets biologiques spécifiques sont à l'étude pour améliorer la tolérance ou l'efficacité des traitements du cancer colorectal. Enfin, une solution plus radicale pourrait être la Transplantation de Microbiote Fécal (TMF) mais des études dédiées doivent être menées pour en évaluer l'intérêt dans le cancer colorectal (la TMF n'ayant aujourd'hui pour seule indication que les infections multirécidivantes à Clostridium difficile). Si les résultats de ces différentes études s'avèrent positifs, les stratégies thérapeutiques pourraient alors évoluer, permettant un gain en efficacité, en réduction d'effets indésirables et en coût total du traitement.
94
95
Résumé
Titre : Microbiote intestinal : impact sur la carcinogénèse et le traitement du cancer
colorectal.
Auteur : Sara Dilal
Directeur de la thèse : Professeur Yassine Sekhsokh
Mots clés : microbiote intestinal – cancer colorectal – bacteroides fragilis – escherichia
coli – fusobacterium nucleatum
Le cancer colorectal (CCR) représente un réel problème de santé publique ; il occupe la deuxième place en termes de mortalité après le cancer du poumon. L’accumulation de mutations et de modifications épigénétiques au niveau des cellules tapissant la paroi interne du côlon et du rectum est responsable de l’apparition du CCR. Dans plus de 80 % des cas, un polype adénomateux, qui est une tumeur bénigne, dégénère lentement et finit par donner un CCR : on parle de séquence adénome-cancer. Ce processus est assez long et peut s’étendre sur plus de 10 ans.
Les études ont relié le microbiote intestinal au CCR, qui est une maladie multifactorielle, sous la dépendance de facteurs environnementaux et génétiques. Ainsi, chez les patients atteints de CCR, on constate une modification de la composition du microbiote intestinal : ce phénomène est appelé dysbiose. Il en résulte une surreprésentation anormale des bactéries commensales. Les études les pertinentes concernent, Bacteroides fragilis,
Escherichia coli et Fusobacterium nucleatum.
Il semblerait que ces trois bactéries participent au développement du CCR par leurs différentes toxines et métabolites produites, qui ont des propriétés inflammatoires et oncogéniques. Le but de ce travail consiste donc à vérifier l’hypothèse selon laquelle ils existeraient une corrélation entre les trois espèces bactériennes et le CCR.
96
Abstract
Title: Intestinal Microbiota: Impact on Carcinogenesis and Treatment of Colorectal
Cancer.
Author: Sara Dilal
Director of the thesis: Professor Yassine Sekhsokh
Key words: intestinal microbiota - colorectal cancer - bacteroides fragilis - escherichia
coli - fusobacterium nucleatum
Colorectal cancer (CRC) is a real public health problem; it comes second in terms of mortality after lung cancer.
The accumulation of mutations and epigenetic modifications in the cells lining the internal wall of the colon and rectum is responsible for the appearance of CRC. In more than 80% of cases, an adenomatous polyp, which is a benign tumor, degenerates slowly and ends up giving a CRC: it is called adenoma-cancer sequence. It is a quite long process that can take more than 10 years.
Studies have linked the intestinal microbiota to CCR, which is a multifactorial disease, under the influence of environmental and genetic factors. These studies have shown that patients with CRC have a change in the composition of their intestinal microbiota: this phenomenon is called dysbiosis. This is responsible for an abnormal overrepresentation of commensal bacteria. The relevant studies concern Bacteroides fragilis, Escherichia coli and Fusobacterium nucleatum.
It seems that these three bacteria participate in the development of CRC by their different toxins and metabolites produced, which have inflammatory and oncogenic properties. The purpose of this work is therefore to test the hypothesis that there is a correlation between the three bacterial species and the CRC.
97
ﺺﺨﻠﻣ
ناﻮﻨﻌﻟا ﻢﯿﺛاﺮﺟ : ءﺎﻌﻣﻷا ﺔﯾﺮﺸﺒﻟا : ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا ﻰﻠﻋ ﻦطﺮﺴﺘﻟا و جﻼﻋ نﺎطﺮﺳ نﻮﻟﻮﻘﻟا و ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟا ﻒﻟﺆﻤﻟا لﻼﯾﺪﻟا ةرﺎﺳ : فﺮﺸﻤﻟا خﻮﺴﺨﺳ ﻦﯿﺳﺎﯾ ذﺎﺘﺳﻷا : : ﺔﯿﺳﺎﺳﻷا تﺎﻤﻠﻜﻟا ﺔﯾﺮﺸﺒﻟا ءﺎﻌﻣﻷا ﻢﯿﺛاﺮﺟ – نﺎطﺮﺳ ﯿﻘﺘﺴﻤﻟاو نﻮﻟﻮﻘﻟا ﻢ – ﺪﯾوﺮﯿﺘﻛﺎﺑ ﻞﯿﺟاﺮﻓ ﺎﯿﺸﯾﺮﯿﺸﯾإ ﻲﻟﻮﻛ -مﻮﺗﺎﯿﻠﻛﻮﻧ مﻮﯾﺮﯿﺘﻛﺎﺑوﺰﯿﻓ ﺚﯿﺣ ﻦﻣ ﺔﯿﻧﺎﺜﻟا ﺔﺒﺗﺮﻤﻟا ﻞﺘﺤﯾ ﮫﻧا ؛ﺔﯿﻣﻮﻤﻌﻟا ﺔﺤﺼﻟا ﻲﻓ ﺔﯿﻘﯿﻘﺣ ﺔﻠﻜﺸﻣ ﻮھ ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟاو نﻮﻟﻮﻘﻟا نﺎطﺮﺳ ﻟا ﻢﻛاﺮﺗ .ﺔﺋﺮﻟا نﺎطﺮﺳ ﺪﻌﺑ تﺎﯿﻓﻮﻟا ﻲھ ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟاو نﻮﻟﻮﻘﻠﻟ ﺔﯿﻠﺧاﺪﻟا ﺔﻨﻄﺒﻤﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻲﻓ ﺔﯿﻨﯿﺟﻼﻟا تاﺮﯿﻐﺘﻟاو تاﺮﻔﻄ .نﺎطﺮﺴﻟا اﺬھ رﻮﮭظ ﻦﻋ ﺔﻟوﺆﺴﻤﻟا ﻦﻣ ﺮﺜﻛأ ﻲﻓ 80 نﻮﻟﻮﻘﻟا نﺎطﺮﺳ ءﺎﻄﻋإ ﻰﻟا ﺮﻣﻷا ﮫﺑ ﻲﮭﺘﻨﯾو ءﻂﺒﺑ ﺪﯿﻤﺣ مرو لﻮﺤﺘﯾ ،تﻻﺎﺤﻟا ﻦﻣ ٪ ﺪﯿﻤﺤﻟا مرﻮﻟا ﻞﺴﻠﺴﺗ ﻞﺴﻠﺴﺘﻟا اﺬھ ﻰﻠﻋ ﻖﻠﻄﯾ :ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟاو -ﺬھ ..نﺎطﺮﺴﻟا ﺮﺜﻛﻷ ﺪﺘﻤﺗ نأ ﻦﻜﻤﯾو اًﺪﺟ ﺔﻠﯾﻮط ﺔﯿﻠﻤﻌﻟا ه ﻦﻣ 10 .تاﻮﻨﺳ دﺪﻌﺘﻣ ضﺮﻣ ﻮھو ،ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟا و نﻮﻟﻮﻘﻟا نﺎطﺮﺳ و ﺔﯾﻮﻌﻤﻟا تﺎﺑوﺮﻜﯿﻤﻟا ﻦﯿﺑ تﺎﺳارﺪﻟا ﺖﻄﺑر ﺪﻗو ،ﻞﻣاﻮﻌﻟا ﺪﻨﻋ ﺪﺟو ﺪﻘﻓ.ﺔﯿﺛارﻮﻟاو ﺔﯿﺌﯿﺒﻟا ﻞﻣاﻮﻌﻟا ﺮﯿﺛﺄﺗ ﺖﺤﺗ ﻢﯿﺛاﺮﺟ ﻦﯾﻮﻜﺗ ﻲﻓ ﺮﯿﯿﻐﺗ نﺎطﺮﺴﻟا اﺬھ ﻦﻣ نﻮﻧﺎﻌﯾ ﻦﯾﺬﻟا ﻰﺿﺮﻤﻟا ﻌﻣﻷا نزاﻮﺗ ﻲﻓ ﻞﻠﺧ ﻰﻤﺴﺗ ةﺮھﺎﻈﻟا هﺬھ .ءﺎ ءﺎﻌﻣﻷا ﻢﯿﺛاﺮﺟ ﻲﻓ ﺔﯿﻌﯿﺒط ﺮﯿﻏ ﺔطﺮﻔﻣ ةدﺎﯾز ﻰﻟإ يدﺆﯾ اﺬھو .ﺔﯾﺮﺸﺒﻟا ﺔﯾﻮﻌﻤﻟا ﺎﯾﺮﯿﺘﻜﺒﻟا ﺮﺛﺎﻜﺗ ﺔﺻﺎﺧ ﻖﻠﻌﺘﺗ تﺎﺳارﺪﻟا . مﻮﯾﺮﺘﻛﺎﺑوﺰﯿﻓ و ،ﻲﻟﻮﻛ ﺎﯿﺸﯾﺮﯿﺸﯾا ،ﻞﯿﺟاﺮﻓ ﺪﯾوﺮﯿﺘﻛﺎﺑ : ب .مﻮطﺎﯿﻠﻜﻧ نﺎطﺮﺳ ﺮﯾﻮﻄﺗ ﻲﻓ كرﺎﺸﺗ ثﻼﺜﻟا ﺎﯾﺮﯿﺘﻜﺒﻟا هﺬھ نأ وﺪﺒﯾ تﺎﺒﻠﻘﺘﺴﻤﻟا و مﻮﻤﺴﻟا لﻼﺧ ﻦﻣ ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟا و نﻮﻟﻮﻘﻟا ﺔﯿﺿﺮﻔﻟا هﺬھ رﺎﺒﺘﺧا ﻮھ ﻞﻤﻌﻟا اﺬھ ﻦﻣ ضﺮﻐﻟا .ﺔﯿﻨﯿﺟو ﺔﯿﺑﺎﮭﺘﻟا ﺺﺋﺎﺼﺧ ﺎﮭﻟ ﻲﺘﻟاو ،ﺔﺠﺘﻨﻤﻟا ﺔﻔﻠﺘﺨﻤﻟا ﺔﯾﺮﯿﺘﻜﺒﻟا ﻢﯿﻘﺘﺴﻤﻟا و نﻮﻟﻮﻘﻟا نﺎطﺮﺳ و ﺔﺛﻼﺜﻟا ﺔﯾﺮﯿﺘﻜﺒﻟا عاﻮﻧﻷا ﻦﯿﺑ ﺔﻗﻼﻋ كﺎﻨھ نﺄﺑ ﺔﻠﺋﺎﻘﻟا .98