Immunité adaptative

L’immunité adaptative (ou acquise) est initiée plus tardivement et est spécifique du non soi. Elle représente l’ensemble des mécanismes qui s’éduquent face à la menace de manière dépendante d’un antigène. Cette réponse, spécifique de l’antigène, fait intervenir les lymphocytes qui sont porteurs d’un seul type de récepteur capable de reconnaitre un déterminant antigénique précis. Cette réponse est limitée dans le temps à l’éradication de l’agent étranger dont elle garde la mémoire. Ces cellules lymphocytaires sont réparties en deux populations : les lymphocytes B et les lymphocytes T.

Les lymphocytes B

Les lymphocytes B qui caractérisent la réponse immunitaire humorale, sont capables de réagir à un antigène natif, c’est à dire de détecter une conformation tridimensionnelle. Une fois sélectionnés par leur antigène, ils sont stimulés menant à leur multiplication rapide et permettant l’obtention d’une armée de cellules identiques et porteuses du même récepteur spécifique de l’antigène. Après maturation, ces cellules deviennent des plasmocytes capables de produire de grandes quantités d’anticorps spécifiques de l’antigène et responsable de l’élimination [374, 375].

Les lymphocytes T

Les lymphocytes T caractérisent la réponse immunitaire cellulaire. Cette population est séparée en deux sous populations, les lymphocytes T effecteurs et les lymphocytes T régulateurs.

Les lymphocytes T effecteurs

Les lymphocytes T « effecteurs » assurent des fonctions spécialisées telle que la sécrétion de cytokines, l’aide aux lymphocytes B dans la fonction humorale dans le cas des lymphocytes CD4+ ou encore une activité cytotoxique dans le cas les lymphocytes T CD8+.

69

Les lymphocytes effecteurs de phénotype CD4

Les lymphocytes effecteurs de phénotype CD4, ou lymphocytes T auxiliaires (T helper-TH) sont capables de réagir à un antigène présenté dans les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II). Leur rôle principal est d’aider la mise en place d’une réponse immunitaire efficace et durable ou encore aux lyphocytes B dans la fonction humorale. En effet, ils aident les lymphocytes B dans la production d’anticorps et induise les macrophages dans le recrutement de basophiles neutrophiles et éosinophiles au niveau de l’infection et de l’inflammation provoquant ainsi une sécrétion locale de chimiokines et cytokines menant à l’action de réponse immunitaire. Ils se divisent en trois sous-populations caractérisées par des profils de sécrétion de cytokines différents [376, 377] :

1) la sous population TH-1 qui sécrète de l’interleukine-2 (IL-2) et de l’interféron-gamma (IFN



), intervient principalement dans des fonctions à médiation cellulaire telles que l’hypersensibilité retardée ou l’activation des lymphocytes cytotoxiques ;

2) la sous population TH-2 qui sécrète de l’interleukine-4 (IL-4), de l’interleukine-5 (IL-5) et de l’interleukine-10 (IL-10), est principalement initié dans la réponse humorale en activant les lymphocytes B.

La sous population TH-17 est caractérisée par la sécrétion de l’interleukine-17 (IL-17) qui possède diverses actions telles que la lutte contre certains infections (bactérienne et fongiques) [378] mais également dans des pathologies inflammatoires immunes (telle l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [379].

Les lymphocytes effecteurs de phénotypage CD8 Les lymphocytes effecteurs de phénotypage CD8 sont dits cytotoxiques et ont donc une activité cytotoxique. Ils sont capables de détruire des cellules cibles qui présentent des antigènes spécifiques présentes dans les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, de classe I (CMH-I) [380]. Ils permettent aussi la mémoire immunitaire, qui permettra à l’organisme qui a survécu à la menace de la combattre plus efficacement si elle se reproduit [376].

Les lymphocytes régulateurs

Les lymphocytes régulateurs (Treg) sont des lymphocytes CD4 reconnaissant mieux le soi et de ce fait échappent aux filtres thymique et médullaire. Cette population concerne 1 à 2% des lymphocytes CD4 circulant et ont un rôle important dans la tolérance périphérique [381].

70

L’immunoediting

L’idée selon laquelle le système immunitaire est impliqué dans la lutte contre les cellules tumorales n’est pas nouvelle [382], et est souvent sujette à polémique de nos jours [383, 384]. Cette défense de la part du système immunitaire fait référence à la théorie de l’immunoediting des cancers, ou théorie des 3 E (élimination équilibre et échappement) [385-387] (Schéma 13) selon laquelle le phénotype immunogène d’une tumeur est constamment façonné par des contraintes immunologiques environnantes [373].

71

3.2.2.1 L’élimination

Lors de cette première phase, divers mécanismes sont mis en jeu engageant des réactions de l’immunité innée et adaptative agissant ensemble afin de détecter et éliminer les cellules tumorales émergeantes avant la formation d’une tumeur détectable. Les mécanismes impliqués dans la détection des cellules tumorales par le système immunitaire ne sont pas encore élucidés. Au cours de cette phase, différents acteurs du système immunitaire sont recrutés au niveau tumoral afin de limiter son développement. Cette phase d’élimination a lieu en quatre étapes [388] :

1) la reconnaissance des cellules tumorales par les cellules de l’immunité innée. Cette étape induit la sécrétion de signaux pro-inflammatoire et la migration de cellules NK, de macrophages et de cellules dendritiques, l’ensemble menant à la sécrétion d’IFN



.

2) la maturation et migration des cellules dendritiques et sécrétion de IFN



provoquant une cytotoxicité limitée via une action antiproliférative et anti-angiogénique menant à l’apoptose.

3) L’excrétion de lymphocytes T spécifiques de la tumeur menant u recrutement de macrophage et de cellules NK infiltrantes conduisant à la sécrétion d’IL-12 et d’IFN



qui éliminent les cellules tumorales par activation de mécanismes cytotoxiques tels que la production de reactive

oxygen species (ROS) ou encore de la perforine.

4) le maintien de l’atmosphère cytokinique et lymphocytaire au niveau du site tumoral afin d’assurer un maintien de l’action.

Une fois éliminées, une phase d’équilibre se met en place entre le système immunitaire et les variants tumoraux.

3.2.2.2 L’équilibre

Les variants tumoraux n’ayant pas été éliminés pendant la phase d’élimination entrent dans une phase d’équilibre dynamique. Lors de cette phase, une pression immunitaire constante va être exercée sur la tumeur, empêchant le développement de la tumeur mais ne permettant pas son éradication. Les variants tumoraux les plus résistants vont subir de nombreuses mutations génétiques menant à l’obtention d’un clone résistant aux attaques du système immunitaire provoquant la modification des caractéristiques de la tumeur. Cette période d’équilibre correspond à une période de latence pouvant être très longue et s’étaler sur plusieurs années. C’est le concept d’édition de la tumeur par l’immunité [389].

3.2.2.3 L’échappement

Lors de la phase finale, après l’échec de la plupart des mécanismes entrant en jeu dans l’élimination des cellules tumorales, celle-ci entrent dans une phase d’échappement. Les variants tumoraux ayant

72

survécus et ayant acquis une insensibilité à la détection et/ou à l’élimination par le système immunitaire reprennent leur phase de croissance incontrôlée aboutissant au développement du cancer [385].

Dans le document Synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues préactivés de l’ifosfamide : prodrogues et nanoparticules à visée antitumorale (Page 69-73)