HOXA9 dans les tumeurs solides

Enfin, dans le myélome multiple, une grande analyse génomique a identifié HOXA9 comme un potentiel oncogène et une potentielle cible thérapeutique. Cette pathologie caractérisée par la prolifération de plasmocytes transformés est souvent caractérisée par des mutations au niveau d’histones méthyltransférases. L’étude a montré que l’expression d’HOXA9 était inversement corrélée avec la présence de marques répressives H3K27me3 et que l’utilisation de shRNA (short hairpin RNAs) ciblant HOXA9 impactait plusieurs lignées cellulaires (Chapman et al., 2011).

2.4.3. HOXA9 dans les tumeurs solides

Dans les organes adultes, HOXA9 est plus ou moins exprimé dans les tissus normaux et les analyses des bases de données montrent qu’il est principalement exprimé à l’âge adulte dans les tissus postérieurs : organes reproducteurs féminins, vessie, rein, colon (Figure 24). Dans les cancers, il peut être sur-exprimé ou sous-exprimé avec des rôles divers. Figure 24 : Expression d’HOXA9 dans les tissus adultes. Données extraites de la base GTEx et présentées sur le site The Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000078399-HOXA9/tissue). Cancer colorectal

HOXA9 est surexprimé dans les tissus tumoraux (Kanai et al., 2010) et

significativement plus exprimé à un stade tumoral plus avancé (Groene et al., 2006). Sa surexpression participe à l’augmentation de la population de cellules souches cancéreuses et à leur auto-renouvellement (Bhatlekar et al., 2018). De plus, la surexpression d’HOXA9 est associée à la présence de métastases ganglionnaires

INTRODUCTION – LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION HOXA9

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(Watanabe et al., 2018) en lien avec la sous-expression de miR-133b, capable de cibler l’ARNm d’HOXA9 (Wang et al., 2017b). HOXA9 serait également impliqué dans les phénomènes de chimiorésistance (Ju et al., 2017). Glioblastome Le glioblastome est la tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive. Là encore, HOXA9 est surexprimé et sa surexpression corrèle avec le grade et la survie (Pojo et al., 2015). Son expression est par ailleurs associée à des signatures géniques de cellules

souches cancéreuses, à la tumorigénicité dans des modèles de xénogreffes, et à la résistance au témozolomide (agent alkylant utilisé en clinique pour la prise en charge du glioblastome), notamment par la régulation du gène anti-apoptotique BCL2 (Pojo et al., 2015). Son activation est par ailleurs réversible par l’inhibition de PI3K (Costa et al., 2010). Cancer de l’ovaire HOXA9 étant impliqué dans le développement du tractus génital féminin, son rôle dans le carcinome ovarien a été également étudié. L’épithélium ovarien n’exprime pas HOXA9, alors qu’il est fortement exprimé dans les cancers ovariens épithéliaux (Cheng et al., 2005). L’expression d’HOXA9 dans les cellules cancéreuses permet le remodelage du

micro-environnement tumoral et favorise la croissance et la dissémination tumorale

(Figure 25). Ce processus fait intervenir une régulation positive du TGF-β2 qui stimule les

fibroblastes péritonéaux en fibroblastes associés au cancer (CAF, cancer-associated

fibroblasts) et promeut ainsi la croissance tumorale locale (Ko et al., 2012). De plus, via la

régulation de la production de TGF-β2 et de CCL2, HOXA9 permet la polarisation des macrophages péritonéaux en macrophages de type M2 immunosuppresseur aussi appelés macrophages associés au cancer (CAM, cancer-associated macrophages) et donc favorise la progression tumorale (Ko et al., 2014). Enfin, par la régulation positive du gène

CDH3 codant la P-cadhérine, HOXA9 permet la dissémination des cellules au sein de la

cavité péritonéale et leur adhésion (Ko and Naora, 2014b).

INTRODUCTION – LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION HOXA9

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Figure 25 : Remodelage du micro-environnement tumoral par d’HOXA9 dans

le cancer épithélial ovarien. Tiré de Ko and Naora, 2014a.

Cancer de la prostate

Dans le cancer de la prostate, le facteur de transcription TWIST1 connu pour être surexprimé est capable de se fixer directement aux séquences promotrices d’HOXA9 et de réguler positivement son expression par le recrutement de WDR5 et de l’ARN non codant HOTTIP (Gajula et al., 2013; Malek et al., 2017). Cette surexpression d’HOXA9 est associée à des caractéristiques cellulaires pro-métastatiques et à la formation de métastases.

Cancer du pancréas

La régulation positive d’HOXA9 par l’ARN non codant HOTTIP module la prolifération, la survie et la migration des cellules tumorales pancréatiques (Cheng et al., 2015). De plus, l’expression d’HOXA9 régule les propriétés des cellules souches cancéreuses et représente donc une cible thérapeutique intéressante (Fu et al., 2017).

Carcinome rénal

HOXA9 est très exprimé dans le rein adulte (Figure 24) mais aucun rôle fonctionnel n’a été identifié à ce jour. Très peu d’études sur HOXA9 se sont intéressées au carcinome rénal mais il a été montré que le niveau de méthylation du promoteur d’HOXA9 était significativement diminué entre les tumeurs bénignes (oncocytome) et cancéreuses

Croissance cellulaire et progression

Dissémination cellulaire Fibroblastes associés

au cancer (CAFs) ^{Macrophages associés} _{au cancer (MAFs)}

P-cadhérine P-cadhérine

TGF-β2 CCL2 TGF-β2

Agrégation cellulaire

INTRODUCTION – LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION HOXA9

63

(RCC) (Pires-Luís et al., 2017). De plus, le niveau de méthylation du promoteur d’HOXA9 est significativement plus bas dans les cas de carcinome rénal papillaire (pRCC), en comparaison avec les autres types (Pires-Luís et al., 2017). Une autre étude a montré qu’HOXA9 était plus exprimé dans des cas de RCC, en comparaison avec du tissu adjacent normal (Shears et al., 2008).

Autres cancers

L’expression d’HOXA9 et son rôle fonctionnel ont également été étudiés dans le cancer de l’estomac. Dans un premier temps, il a été décrit qu’HOXA9, comme d’autres gènes HOXA, est fortement exprimé dans une lignée en culture dérivant de cellules souches gastriques (KMU-CS12) ainsi que dans des xénogreffes chez la souris (Yang et al., 2009). Plus récemment, il a été montré qu’HOXA9 régule la prolifération, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses gastriques (Yu et al., 2017) et que son expression corrèle avec une moindre survie des patients (Ma et al., 2017).

Dans le cancer du poumon, il a plutôt été observé une diminution de l’expression d’HOXA9 (Calvo et al., 2000) en lien avec un promoteur significativement plus méthylé que dans le tissu normal (Hwang et al., 2011). Fonctionnellement, la diminution de l’expression d’HOXA9 est dans ce cancer associée à l’invasion cellulaire et l’agressivité, notamment par la régulation positive de miR-196b ciblant HOXA9 (Yu et al., 2016) et à la récurrence (Hwang et al., 2014).

Enfin, dans le cancer du sein, HOXA9 est sous-exprimé et cette sous-expression promeut la croissance tumorale mammaire et la survie en lien avec la perte d’expression de BRCA1 lorsque ce dernier n’est pas muté (Gilbert et al., 2010). Cette sous-expression serait liée à l’inhibition de TET1, qui catalyse normalement la déméthylation du promoteur d’HOXA9, par HMGA2 (Sun et al., 2013). Fonctionnellement, l’activité de cette voie HMGA2/TET1 et par conséquence la diminution de l’expression d’HOXA9 régule la croissance cellulaire et les processus métastatiques. De plus, il a été montré que le niveau de méthylation du promoteur d’HOXA9 corrèle avec une moindre survie des patients (Park et al., 2017).