Hormones sexuelles :

Les hormones sexuelles sont synthétisées principalement au niveau des gonades (testicules et ovaires) mais peuvent également être synthétisées par d’autres types cellulaires tels que les cardiomyocytes. De plus, la testostérone peut être métabolisée en estrogène favorisant la contribution de cette dernière dans la pathophysiologie CV chez les mâles. La majorité des études se sont concentrées sur les effets CV de l’estrogène et de ses dérivés.

L’E2 est l’estrogène la plus abondante dans la circulation [55]. Elle est principalement produite par les ovaires et peut être localement produite à travers la conversion de la testostérone. Chez les deux sexes, cette conversion peut avoir lieu dans plusieurs tissus extra-gonadaux, y compris le tissu adipeux, le cœur et les vaisseaux [55]. La production de l’E2 augmente remarquablement chez les hommes obèses [158]. De plus, les hommes âgés semblent avoir des concentrations plus élevées d’E2 comparés aux femmes du même âge [159].

L’association des polymorphismes au niveau des récepteurs à l’estrogène ERα et β (ER pour estrogen receptor) avec les MCV a préalablement été rapportée. En particulier, un polymorphisme au niveau du récepteur ERα est associé avec un risque élevé d’IDM [160], alors que le polymorphisme d’ERβ est associé avec une augmentation au niveau de la masse ventriculaire ainsi qu’un épaississement de la paroi ventriculaire [161]. Ces récepteurs ont été identifiés au niveau de l’endothélium vasculaire, des CML vasculaires, des cardiomyocytes et des fibroblastes cardiaques, chez les deux sexes [55]. L’expression cardiaque du récepteur ERα semble être comparable entre les deux sexes alors que celle de l’ERβ est plus élevée chez les hommes [162]. Les deux récepteurs sont surexprimés dans le myocarde des hommes et des femmes souffrant de sténose aortique ce qui suggère leur rôle dans la pathophysiologie de la maladie [162]. L’expression génique et protéique du récepteur ERα est augmentée dans les cœurs de patients en stade final d’IC [163].

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Les estrogènes jouent un rôle dans les différents processus associés avec l’IDM allant de la mort cellulaire jusqu’à la réponse inflammatoire et la fibrose (Figure 19).

Figure 19. Effets protecteurs des estrogènes contre le remodelage délétère après un IDM.

Mort cellulaire :

La perte des cardiomyocytes augmente avec l’âge chez les hommes mais pas chez les femmes [164]. D’un autre côté, la mort cellulaire est plus importante dans le cœur insuffisant des hommes par rapport aux femmes [165]. Les cœurs des femmes sont également mieux protégés de l’apoptose induite par l’ischémie. La zone périphérique de l’infarctus contient 10 fois plus d’apoptose chez les hommes par rapport aux femmes [137]. Des observations similaires ont été rapportées chez des modèles in vivo d’ischémie/reperfusion [55]. Cette mort cellulaire accrue chez les mâles suite à l’ischémie/reperfusion semble être due à la réduction de la protéine pro-apoptotique Bcl2 chez les mâles et une augmentation de la protéine anti-apoptotique Bax chez les femelles [166]. L’E2 joue un rôle primordial dans la protection des cardiomyocytes contre l’apoptose à travers la modulation de PI3K/PKB, TNFα, p38 (α et β) et p53 [55]. De plus, l’E2 favorise la néovascularisation du tissu ischémique en augmentant la mobilisation et l’incorporation des cellules progénitrices endothéliales [167]. D’un autre côté,

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la testostérone semble aggraver la lésion cardiaque en réduisant la protéine anti-apoptotique Bcl-xL [168] et en induisant les protéines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 [169].

Inflammation:

Dans les modèles in vivo d’ischémie myocardique, les cœurs des femelles sont plus protégés, et ce en produisant moins de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-α, IL-1 et IL-6 [135, 170]. L’estrogène joue un rôle primordial dans cette réponse inflammatoire en régulant l’expression de ces cytokines à travers la régulation des monocytes et des macrophages [171]. L’E2 protège contre l’ischémie en réduisant l’infiltration des neutrophiles, la production du stress oxydant et la nécrose [172]. En réponse à un stimulus inflammatoire, le facteur de transcription NF-κB, qui est le régulateur clé de la réponse inflammatoire, est capable de réduire la transcription du récepteur α de l’estrogène au niveau des cardiomyocytes [173]. Stimulé par l’E2 ; l’ERα à son tour est capable d’inhiber NF-κB.

Hypertrophie et fibrose:

L’administration de l’E2 , dans des modèles d’ischémie myocardique, a permis de réduire la taille de l’infarctus et d’améliorer la fonction cardiaque [55]. L’E2 joue un rôle anti-hypertrophique à travers la régulation du facteur natriueritique atrial (ANF) et la chaine lourde de myosine (MHCβ) [174]. Ces effets protecteurs semblent être exercés à travers le récepteur ERα. Dans le modèle de surcharge de pression, le traitement par l’agoniste spécifique de ce récepteur a ralenti la progression de l’hypertrophie ventriculaire aboutissant à une meilleure fonction systolique et moins de fibrose [175]. En outre, l’E2 régule le profil transcriptomique cardiaque différemment chez les hommes et les femmes [176, 177]. L’E2 induit par exemple l’expression du récepteur d’une autre hormone qui est la progestérone spécifiquement chez les femmes, les protégeant ainsi contre le remodelage délétère [176]. D’un autre côté, l’E2 induit l’expression du gène codant pour MYLIP (myosin regulatory light chain interacting protein) et ce spécifiquement chez les mâles entrainant une altération de la fonction contractile [177].

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La comparaison du profil transcriptomique du VG des patients atteints de sténose aortique a révélé une induction des voies de signalisation associées à la fibrose chez les hommes [154]. Chez les femmes, une répression au niveau des voies de signalisation associées à l’inflammation et la MEC a été observée [154]. En outre, l’estrogène atténue le développement de la fibrose au niveau du cœur, en inhibant directement la synthèse du collagène, et en régulant les taux du collagène du type I et III [55]. De plus l’E2 inhibe l’expression des MMPs par les fibroblastes cardiaques et ce à travers l’activation du récepteur ERα et la voie de signalisation de MAPK-ERK1/2 [178].

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