1-Les moyens thérapeutiques de l’herpès génital : les antiviraux antiherpétiques : a-Généralités sur la thérapie antivirale :
Figure 52 : Histoire des antiviraux de 1959 à 2016[178].
Cette figure illustre un calendrier d'approbation des antiviraux contre 9 maladies infectieuses (VIH, VHB, VHC, HSV, HCMV, HPV, RSV, VZV et virus de la grippe). L'axe des x indique la période de janvier 1959,date de découverte du 1er antivirus, à avril 2016, et l'axe des y montre le nombre total des médicaments approuvés. Pour chaque virus, une ligne colorée indique le nombre total de médicaments approuvés. De plus, des années de découvertes du VHB (1963), du VPH (1965), du VIH (1983) et du VHC (1989) sont indiqués, tandis que les cinq autres virus ont été découverts avant 1959 notamment le virus de l’herpès
135
Chaque médicament approuvé pourrait être considéré comme une « vedette » et sa contribution à la santé mérite d'être rappelée et respectée[178].
La thérapie antivirale ne peut « guérir » l’infection à l’HSV mais elle inhibe la réplication virale et influence ainsi le cours de la maladie herpétique. Le but de la thérapie antivirale est :
• La diminution des récurrences
• La réduction de la sévérité des symptômes de l’infection • La réduction des complications de l’infection
• La diminution du risque de transmission. Mais aussi, • La réduction de la douleur
• La réduction de l’excrétion virale • La réduction de la durée des symptômes
• La réduction de la morbidité psychologique associée.
Pour une efficacité optimale, le traitement doit être commencé pendant la première semaine de maladie.
L’utilisation prophylactique de la thérapie antivirale réduit la fréquence des récurrences. L’utilisation à long terme pourrait réduire l’excrétion virale asymptomatique, avec un possible
impact sur la transmission de l’HSV.
L’éducation du patient est essentielle pour potentialiser l’efficacité du traitement. Les antiviraux disponibles sont :
• L’acyclovir (oral, intraveineux et topique) • Le valacyclovir (oral)
• Le famcyclovir (oral) • Lepencyclovir (topique) • Le cidofovir (intraveineux)
136 b-L’acyclovir :
Structure biochimique et mode d’action :
Figure 53 : Structure biochimique de la GUANOSINE comparée à celle de l'ACYCLOVIR
137
En se basant sur les deux figures ; l’acyclovir est donc un analogue de la guanine substitué en position 9 par remplacement d’un atome d’hydrogène par une chaîne à fonction alcool. Pour être actif, l’aciclovir doit être phosphorylé en aciclovir triphosphate qui entre en compétition avec la déoxyguanosine triphosphate. Les biotransformations subies par l’aciclovir dépendent de la présence de thymidine kinase virale à l’intérieur de la cellule : en absence d’infection, l’aciclovir n’est pas transformé en aciclovir monophosphate et les étapes ultérieures ne sont donc pas possibles. En présence de l’HSV à l’intérieur de la cellule, l’aciclovir est transformé en aciclovir monophosphate puis, sous l’influence des enzymes cellulaires, en aciclovir diphosphate et triphosphate. L’aciclovir triphosphate inhibe l’ADN polymérase et empêche la multiplication virale. La spécificité de l’action de l’aciclovir vient donc du fait qu’il est phosphorylé par la thymidine kinase du virus de l’herpès et non par la thymidine kinase de la cellule de l’hôte, si bien que l’on trouve beaucoup d’aciclovir sous forme active, c’est-à-dire triphosphate, dans les cellules infectées et pas dans les cellules non infectées[181].
i-Propriétés pharmacologiques :
• La résistance à l’acyclovir survient rarement chez le patient immunocompétent et le risque de résistance virale ne semble pas augmenté par l’administration d’une thérapie suppressive
• L’acyclovir à un profil de tolérabilité remarquable, sans aucun effet secondaire irréversible rapporté. Le seul danger est la néphrotoxicité causée par la cristallisation intrarénale suite à l’administration intraveineuse en dose élevée, surdosage, une déshydratation.
• Bonne diffusion tissulaire
• Très mauvaise biodisponibilité : voie intraveineuse si infection sévère
• Son utilisation est possible pour toutes les catégories de patients avec ajustement de la dose en fonction de la fonction rénale[179].
• Bonne diffusion tissulaire
ii-Indications de l’acyclovir :
Selon l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)[182]et au niveau de son RCP dont la dernière mise à jour a eu lieu en 2017 :
• L’acyclovirper os est indiqué dans[183]:
o Le traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères (en général primo-infections),
138
o Le traitement des récurrences d'herpès génital,
o La prévention des infections à l’HSV, chez les sujets souffrant d'au moins six récurrences par an.
o Chez la femme enceinte :
▪ L’utilisation de l’acyclovir per os n’est pas mentionnée dans le RCP de ce médicament et constitue donc une utilisation hors AMM.
▪ Le RCP souligne cependant l’existence d’un certain nombre de données suggérant l’innocuité de l’aciclovir pendant la grossesse. ▪ Le RCP précise en effet que les études effectuées chez l'animal ont mis
en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée, mais aux doses thérapeutiques, il n’y a pas d’embryotoxicité, ni foetotoxicité chez la souris, le lapin ni le rat …Cependant, en clinique, l'analysed'un millier de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de l'aciclovir. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. En conséquence, l'utilisation de l'aciclovir ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Aucune étude n'autorise l'administration de l'aciclovir dans l'herpès génital récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.
▪ Il est noté par ailleurs le positionnement plutôt favorable de plusieurs organisations de santé concernant l’utilisation hors AMM de l’acyclovir chez la femme enceinte. Ainsi, le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT), dernière mise à jour en 7 décembre 2018, a abouti aux conclusions suivantes[184] :
- Les données publiées chez les femmes exposées à l’acyclovir en cours de grossesse sont très nombreuses et rassurantes - L’acyclovir passe le placenta et les concentrations maternelles
et fœtales sont équivalentes.
- Il n’y a pas de donnée sur la prise quotidienne et continue d’aciclovir tout au long de la grossesse, en dehors d’un protocole de prophylaxie de l’herpès génital à partir de 36 SA[127]
139
✓ En prévision d’une grossesse : Un traitement préventif quotidien par acyclovir peut être poursuivi jusqu’à la confirmation de la grossesse
✓ En curatif : L’utilisation de l’acyclovir est possible quel que soit le terme de la grossesse et la voie d’administration ✓ En préventif : L’acyclovir peut être utilisé en fin de
grossesse et la prise quotidienne et continue d’acyclovir tout au long de la grossesse doit faire l’objet d’une évaluation au cas par cas, en raison de l’absence de donnée dans ce contexte.
✓ En cas de découverte d’une grossesse en cours de traitement : rassurer la patiente quant au risque malformatif de l’acyclovir.
✓ En post-partum et en cas d’allaitement : La quantité d’acyclovir ingérée via le lait est très faible : l’enfant reçoit (en mg/kg) moins de 1% de la dose pédiatrique et aucun événement particulier n’a été signalé à ce jour chez des enfants allaités ; au vu de ces données, l’utilisation de l’acyclovir est possible en cours d’allaitement.
• Aux États-Unis, le Centers for Disease Control and Prevention (CDC)estime qu’il n’y a pas d’effet indésirable connu rapporté chez le fœtus ou le nouveau-né attribuable à l’utilisation de l’acyclovir per os pendant la grossesse. Le CDC considère ainsi que l’acyclovir peut être utilisé en toute sécurité à tous les stades de la grossesse[185]. • L’acyclovir par voie intraveineuse est indiqué dans[186]:
o Le traitement des formes d’herpès génital sévères, essentiellement lors de certaines primo-infections et dans le traitement des complications systémiques, dont les méningo-encéphalites herpétiques
o Le RCP indique que : « en raison des indications, ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin ».
o L’aciclovir IV n’est pas indiqué dans son RCP pour le traitement (préventif et/ou curatif) de l’herpès chez le nouveau-né. L’utilisation de ce traitement dans ce contexte constitue donc une utilisation hors AMM.
140 c-Le valacyclovir :
i-Structure du valacyclovir :
Figure 55 Structures biochimiques comparatives : guanosine, acyclovir, valacyclovir
• Le valacyclovir est constitué d’une molécule d’aciclovir estérifiée par la L-valine, il s’agit d’une prodrogue caractérisée par une biodisponibilité par voie orale nettement plus importante que celle de l’acyclovir (55% vs 15-20% pour ACV oral). • Après son absorption, le valacyclovir est hydrolysé en acyclovir.
ii-Indications du valacyclovir :
Selon l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)[182] et au niveau de son RCP dont la dernière mise à jour a eu lieu en 2017 :
• Le valacyclovir disponible en per os est indiqué dans : o Le traitement du premier épisode d’herpès génital
o Le traitement et la prévention des récurrences d’herpès génital
• Comme l’acyclovir, le valacyclovir n’est donc pas, selon son RCP, indiqué chez la femme enceinte :
▪ Un nombre limité de données sur l'utilisation du valacyclovir et un nombre modéré sur l'utilisation de l'acyclovir pendant la grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes exposées au valacyclovir et à l'acyclovir oral ou intraveineux
141
(métabolite actif du valacyclovir), ainsi 111 et 1 246 issues de grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet
malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né).
▪ Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité du valacyclovir sur la reproduction.
▪ Le valacyclovirne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.
▪ Comme pour l’acyclovir, plusieurs organisations de santé se considèrent plutôt « rassurées » parles données disponibles sur l’utilisation du valacyclovir chez la femme enceinte, bien qu’elles notent que ces données soient plus limitées que pour l’acyclovir.
▪ Le CRAT, lors de sa dernière mise à jour en décembre 2018, suggère[187] : - Les données chez les femmes exposées en cours de grossesse sont très
nombreuses et rassurantes.
- Il n’y a pas de donnée sur la prise quotidienne et continue de
valacyclovir tout au long de la grossesse, en dehors d’un protocole de prophylaxie de l’herpès génital à partir de 36 SA[127]
- Pratiquement :
✓ En prévision d’une grossesse :un traitement préventif quotidien par valacyclovir peut être poursuivi jusqu’à la confirmation de la grossesse.
✓ En curatif : l’utilisation du valacyclovir est possible quel que soit le terme de la grossesse et la posologie.
✓ En préventif : Le valacyclovir peut être utilisé en fin de grossesse, et la prise quotidienne et continue tout au long de la grossesse doit faire l’objet d’une évaluation au cas par cas, en raison de l’absence de donnée dans ce contexte. ✓ En de découverte d’une grossesse en cours du traitement :
rassurer la patiente quant au risque malformatif.
✓ En post-partum, et en cas d’allaitement : identiquement à l’acyclovir, la prodrogue valacyclovir ingérée via le lait est très faible : l’enfant reçoit (en mg/kg) moins de 1% de la dose pédiatrique et aucun événement particulier n’a été
142
signalé à ce jour chez des enfants allaités ; au vu de ces données, l’utilisation du valacyclovir est possible en cours d’allaitement.
▪ Le CDC note que les données en 2015 sont plus limitées pour levalacyclovir que pour l’acyclovir, mais se positionne néanmoins en faveur d’un faible risque à l’égard de l’utilisation du valacyclovir au cours de la grossesse[185]. ▪ Enfin, l’Australasian Society for Infectious Diseases (ASID) considère que les
données disponibles suggèrent l’innocuité de la prodrogue[188].
d-Famcyclovir :
• Selon le RCP actualisé en mars de 2019[189], le famcyclovir est indiqué pour le traitement du premier épisode et des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent. ET Comme l’acyclovir et le valacyclovir, le famciclovir n’est pas non plus indiqué pendant la grossesse ; donc son utilisation reste hors AMM.
• Il est néanmoins mentionné dans le RCP qu’il existe un nombre limité de données sur l’utilisation du famcyclovir chez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Sur la base de ces informations réduites, les analyses cumulatives à la fois des cas de grossesses rétrospectifs et prospectifs n’ont pas démontré que cette substance entraîne des malformations fœtales ou des anomalies congénitales. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques ou tératogènes du famcyclovir ou du pencyclovir (le métabolite actif du famcyclovir). Le famcyclovir ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.
• Le famcyclovir est absent de la base de médicaments du CRAT.
• Selon l’ASID, en 2014, les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du famcyclovir pour la prise en charge de l’herpès génital pendant la grossesse[188].
2-Conduite à tenir thérapeutique lors d’une infection herpétique génitale :
L’acyclovir est considéré comme étant le principal traitement à préconiser pour le traitement de l’herpès maternel et par voie orale alors que voie intraveineuse est réservée en cas d’herpès sévère. Le valacyclovir est considéré comme une alternative possible dans certaines
situations. En fin, Le famcyclovir n’est qu’exceptionnellement mentionné comme une option à envisager.
143 a-Chez la femme enceinte :
i-Prise en charge de la femme enceinte présentant un premier épisode d’herpès génital au cours de la grossesse ou au cours de l’accouchement :
❖ Recommandations des principales sociétés savantes de gynécologie-obstétrique :
144
JOGC[190] RCOG[138] SA health[191] CNGOF[192]
Date de publication Juin 2008 ; dernière m.à.j en 2017 Octobre 2014 ; dernière m.à.j en 2018 2016 ; dernière m.à.j en Mars 2017 2017
Prise en charge d’un 1er cours de la
épisode d’herpès génital au grossesse
Traitement de
l’épisode • Acyclovir Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400 mg 3/j pdt 5j
Si infection après la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400mg3/j continu jusqu’à l’accouchement
Le valacyclovir n’est pas recommandé en 1ère intention
Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400 mg 3/j pdt 5j ou
• Valacyclovir : per os 500mg2/j pdt5j
Si infection après la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400 mg 3/j ou • Valacyclovir : per os 500mg2/j jusqu’à l’accouchement • Acyclovir : per os 200mg5/j pdt5 à 10 jou • Valacyclovir :per os 1 g 2/j pdt5 à 10 j Traitement local et autres
Non discuté Lidocaïne gel 2 %
Paracétamol à doses standards
Non discuté Pas d’intérêt destopiques antiviraux
Traitement des complications
Non discuté Acyclovir en IV Non discuté Acyclovir en IV avec
p.e.c pluridisciplinaire Traitement
prophylactique
A partir de la 36èmeSAjusqu’à l’accouchement : • Acyclovir : per os 400mg3/j ou 200mg4/j • Valacyclovir : per os 500mg2/j PO
Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400mg3/j à partir de la
36èmeSAjusqu’à l’accouchement
Si infection après la 28ème SA : patiente est déjà sous l’acyclovir jusqu’à l’accouchement
Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400mg3/j
• Valacyclovir : per os 1 g 2/j
à partir de la 36èmeSAjusqu’à l’accouchement
Si infection après la 28ème SA : patiente est déjà sous antiviraux jusqu’à l’accouchement : • Acyclovir : per os 400mg3/j • Valacyclovir : per os 500 mg 2/j à partir de la 36èmeSAjusqu’à l’accouchement Si grossesse gémellaire ou situation à risque de prématurité : à partir de la 32èmeSAjusqu’à
145 • Acyclovir : per os 400mg3/j • Valacyclovir : per os 500 mg 2/j l’accouchement Prise en charge du conjoint
Au sein d’un couple sérodiscordant, et pour diminuer le risque d’infection chez une femme enceinte séronégative :
La suppression antivirale conjointement avec l’utilisation de condoms pourrait être suggérer.
Non discuté Non discuté Port du préservatif
Bilans
complémentaires
Non discuté Possible association HSV/VIH Non discuté Possible association
HSV/VIH et autres IST Prise en charge au cours de l’accouchement : En fonction du moment de l’épisode infectieux :
Si infection au 3ème trimestre : une césarienne de
convenance est recommandée.
Si infection avant la 28ème SA : La VB autorisée si l’accouchement aura lieu plus de 6 sem après l’épisode infectieux, mais si moins de 6 sem, une césarienne est recommandée
Si infection avant la 28ème SA : La césarienne est recommandée en particulier si l’accouchement est moins de 6semaprèsl’épisode infectieux.
Si infection avant la 28ème SA : La VB autorisée si l’accouchement aura lieu plus de 6 sem après l’épisode infectieux,
Si infection avant la 28ème SA : La césarienne est recommandée en particulier si l’accouchement est moins de 6sem après l’épisode infectieux. VB autorisée si épisode infectieux : • Datant de plus de 6 sem avant l’accouchement, • Traitement préventif bien conduit • Absence de lésion génitale au moment du travail
146
Tableau XVI : Résumé des recommandations des principales sociétés savantes de gynécologie obstétrique en cas de premier épisode
d’herpès génital pendant la grossesse.
SOGC: Society of obstetricians and gynaecologists of Canada, RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologist, SA Heath: South
Australia maternal and neonatal community of practice, CNGOF: Collège national des gynécologues obstétriciens français, SA: semaines
Premier épisode d’herpès génital pendant le travail : En cas de rupture prématurée des membranes : Une césarienne prophylactique est recommandée. Non discuté
Une césarienne prophylactique est recommandée.
Si la femme est désirante d’une VB malgré le counseling, l’acyclovir en IV doit être envisagé toutes les 8 heures
Pour la parturiente : 5mg/kg Pour le nouveau-né : 20mg/kg Et aussi les manœuvres
traumatisantes doivent être évitées
Pas de consensus entre décision d’accouchement immédiat ou expectative. Si accouchement immédiat : • Césarienne Si expectative : • Acyclovir : en IV • Corticothérapie
prophylactique doit être envisagée (accouchement prématuré)
• Césariennesiaccouchement dans les 6 sem suivant l’infection primaire.
Une césarienne prophylactique est recommandée.
Pas de consensus entre décision d’accouchement immédiat ou expectative. Si accouchement immédiat : • Césarienne Si expectative : • Acyclovir : en IV • Corticothérapie
prophylactique doit être envisagée (accouchement prématuré)
• Césarienne si
accouchement dans les 6 sem suivant l’infection primaire.
Prise en charge
pluridisciplinaire ; ainsi plus l’âge gestationnel de la rupture est précoce, plus une expectative avec traitement antiviral est à privilégier
147
d’aménorrhée, IV: intraveineux, j:jour, Sem: semaines, pdt: pendant, HSV: herpès simplex virus, VIH: virus immunodéficience humaine,
IST: infection sexuellement transmissible, VB: voie basse.
148
CDC[193] SFD[107] IUSTI[168]
Date de publication 2015 2002 ; avec m.à.j en 2016 2017
Prise en charge d’un génital au cours 1er épisode d’herpès de la grossesse. Traitement de l’épisode : per os Per os pdt 7 à 10j • Acyclovir : 400mg3/jou • Acyclovir : 200mg5/jou • Valacyclovir : 1g2/j
(Ces données n’ont pas été discutées spécifiquement chez les patientes enceintes)
Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir :
400 mg 3/j pdt 5j
Si infection après la 28ème SA : • Acyclovir :
400mg3/j continu jusqu’à l’accouchement
Si infection avant la 28ème
SA : pdt 5 à 10j • Acyclovir : 400mg3/jou
Si infection après la 28ème
SA : • Acyclovir : 400mg3/j continu jusqu’à l’accouchement Traitement local et autres
Pas d’intérêt L’aciclovir topique n’a pas d’intérêt au cours de la grossesse.
Pas d’intérêt destopiques antiviraux Traitement des complications • Acyclovir : en IV 5 à 10 mg/kg 3/j puis relai per os pdt10j (Acyclovir en IV pdt 3semsiencéphalite) • Acyclovir en IV • Acyclovir en IV Traitement prophylactique A partir de la 36èmeSAjusqu’à l’accouchement : • Acyclovir : per os 400mg3/j ou • Valacyclovir : per os 500mg2/j PO
Si infection avant la 28ème SA : • Acyclovir : per os 400mg3/j à partir de la
36èmeSAjusqu’à l’accouchement Si infection après la 28ème SA : patiente est déjà sous l’acyclovir jusqu’à l’accouchement • Acyclovir : per os 400mg3/j à partir de la 36èmeSAjusqu’à l’accouchement Prise en charge du conjoint
Port du préservatif voire abstinence
(non discuté
spécifiquement pour patientes enceintes)
Non discuté Port du préservatif
Bilans
complémentaires
Possible association HSV/VIH
Possible association HSV/VIH Possible association HSV/VIH
149
Tableau XVII : Résumé des recommandations des principales sociétés savantes de dermatologie et
d’infectiologie en cas de premier épisode d’herpès génital pendant la grossesse
CDC : centers for disease control and prevention, SFD : Société française de dermatologie, IUSTI :
international union against sexually transmitted infections, Prise en charge au
cours de
l’accouchement :
Non discuté • Si présence de lésions
herpétiques pendant le travail: la césarienne est toujours indiquée
• Si absence de lésion
herpétique pendant le travail : l’indication de la césarienne est discutée.
• Si une infection initiale non primaire date de plus d’un mois, l’accouchement par VB est autorisé
• Si une primo-infection ou infection initiale non primaire date de moins de 1 mois et si elle a été traitée de façon