Gestion des effets indésirables des ITK : précautions et conduite à tenir

Le recul acquis avec l'utilisation des ITK, et notamment l'imatinib dans la LMC, permet aujourd'hui d'avoir une connaissance assez précise de la tolérance des ITK. Les ITK sont considérés comme des thérapies ciblées avec une bonne tolérance. L'incidence des effets faibles à modérés, des grades 1 à 2 est néanmoins relativement élevée, d'environ 50 %. Les effets non hématologiques, de grades 3/4, sont en général beaucoup plus rares. La plupart des effets surviennent généralement dans les premiers mois de traitement, les toxicités tardives étant beaucoup plus rares [101].

Un grand nombre de ces effets sont des effets communs à l'ensemble des ITK ; (Tableau VI) D'autres, sont plus spécifiques de certains ITK [14].

Tableau VI : principaux effets indésirables des ITK

et les conduites à tenir [14, 101, 136, 143].

Effets indésirables précautions et conduite à tenir Toxicité hématologique :myélosuppression.

Il s'agit essentiellement de neutropénies, puis de thrombopénies et plus rarement d'anémies.

 Une surveillance hématologique (Hémogramme) sera faite régulièrement.

 L'adaptation des doses sera adaptée au stade de la maladie.

 Des réductions de doses ou des interruptions temporaires de traitement, voire définitifs, sont recommandées pour les grades ¾.

Toxicité cardiaque et cardiovasculaire : surtout avec

imatinib et nilotinib

 Eviter les facteurs de risque : 'HTA, une hyperlipidémie, une hypercholestérolémie, du diabète ou une pathologie cardiaque sous-jacente  il faut prévoir une interruption provisoire du traitement. Une reprise pourraêtre envisagée à dose réduite ou initiale selon lasévérité des effets  l'introduction éventuelle de statines (de préférence statines non métabolisées pour éviter les interactions avec le nilotinib)

Hémorragies :

L'imatinib et le nilotinib ne semblent pas augmenter le risque hémorragique, sauf en cas de thrombopé- nie associée. le risque est plus important avec le dasatinib lié à un effet antiplaquettaire.qui se traduit souvent par l’hémorragie digestive.

 Il convient d'éviter les anticoagulants et les antiagrégants plaquettaires ou les compléments alimentaires susceptibles d'inhiber la fonction plaquettaire.

Rétention hydrique – œdèmes :

Les œdèmes sont des effets fréquents avec l'ima- tinib.mais très sévére avec la dasatinib donnant lieu aux épanchements péricardiques et pleuraux de grades 3/4, d'ascites ou d'œdèmes généralisés.

 surveillance régulière du poids.

 traitement symptomatique (régime pauvre en sel, l'utilisation de diurétiques pour les cas les plus sévères)

 le risque d'épanchement pleural justofie une imagerie pulmonaire.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sous dasatinib

 recherche d’étiologies (épanchement pleural,  œdème pulmonaire, anémie, infiltration pulmo-

 naire). Le dasatinib doit être interrompu, ou sa dose doit être réduite,  Si l'HTAP est confirmée, le traitement par

 dasatinib doit être arrêté définitivement

Événements thrombotiques, artériels et veineux, associés au ponatinib

 Le ponatinib ne doit pas être prescrit chez les  patients présentant des antécédents d'infarctus  du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, à  moins que le bénéfice attendu du traitement soit  supérieur aux risques potentiels.

 L'état cardiovasculaire des patients doit être  évalué, et les facteurs de risque cardiovasculaires

 doivent être pris en charge et contrôlés avant l'initiation du traitement.  L'hypertension artérielle doit être contrôlée au cours du traitement. Ainsi que

L'apparition de signes d'occlusion vasculaire ou de thromboembolie doit être surveillée.

Effets cutanés :

La toxicité cutanée est relativement fréquente avec

l'ensemble des ITK. Il s'agit d'effets dose-dépendants,

 Traitement symptomatique par des crèmes émollientes et apaisantes et les antihistaminiques ont un effet modeste

 En cas de réactions plus intenses, l'utilisation de dermocorticoïdes (Tridesonit®, Diprosone®) peut être nécessaire, voire une corticothérapie orale courte, avec arrêt temporaire du traitement.

Crampes musculaires et myalgies :

Il s'agit d'effets fréquents, notamment avec l'imatinib

 S'hydrater fréquemment. Prévoir éventuellement une supplémentation orale en calcium, en magnésium. Les dérivés de la quinine peuvent être efficaces.

Arthralgies : elles sont communes

à tous les ITK, plus fréquentes avec l'imatinib (10 à 20 %),

 Les douleurs osseuses peuvent nécessiter un traitement par AINS

Hépatotoxicité :

Le bosutinib semble avoir une toxicité hépatique plus importante que les autres ITK ; Elle se manifeste essentiellement par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie.

 Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiationdu traitement, et mensuellement au cours des trois premiers mois de traitement puis régulièrement.

 En cas d'élévation des transaminases hépatiques supérieure à 5 fois la normale, une interruption provisoire du traitement sera faite jusqu'à un retour à un taux inférieur à 2,5 fois la normale.

Effets digestifs :

Les nausées, diarrhées et douleurs abdominales

représentent les effets digestifs les plus fréquents.

les diarrhées sont plus fréquentes avec le bosutinib

 Un traitement symptomatique : antiémétiques en évitant la dompéridone,régime alimentaire adapté ;le pamplemousse ou doit être évité  traitement antidiarrhéique : le lopéramide en complément d'une réhydratation

orale.

 Dans le cas du bosutinib, ces événements  peuvent être pris en charge en interrompant  temporairement, en réduisant la dose et/ou en

Suite du Tableau VI Syndrome de lyse tumorale :

Pour tous les ITK

 vérifier l'absence d'un taux d'acide urique élevé ou d'une déshydratation avant instauration du traitement.

Perturbations biologiques :

 Les perturbations biologiques sont essentiellement observées avec le nilotinib. On note des hyperglycémies, hypophosphatémies,hypokaliémies et un risque de dyslipidémies(1 % d'hypercholestérolémies de grades 3/4).

 Hypothyroïdisme plus particulièrement avec l'imatinib

 prévoir un bilan lipidique avant le traitement, à trois mois et six mois puis une fois par an.  une surveillance régulière du niveau de la TSH

est à prévoir chez les patients sous lévothyroxine et ayant eu une thyroïdectomie.

 La fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration du traitement puis surveillée régulièrement, notamment chez les patients avec des facteurs de risque de néphrotoxicité (médicaments associés comme les diurétiques, AINS…).

Fatigue :

C'est l'un des effets les plus fréquemment rencontrés.

 réaliser un bilan, et rechercher notamment une cause éventuelle (anémie, dépression ou infection). Le repos ne permet généralement pas de récupérer pleinement et la fatigue persiste.  Il est conseillé de se ménager et de ne pas

chercher à se dépasser. Un minimum d'activité physique est conseillé.

Toxicité pancréatique :  Une surveillance régulière de la lipase

pancréatique est recommandée pour le nilotinib comme pour le bosutinib. En cas d'élévations des lipases, le traitement sera interrompu pour ces deux ITK. Des cas de pancréatites ont également été notés avec le ponatinib.

Stratégies thérapeutiques