Dasatinib : SPRYCEL®

Les résultats des études réalisées au long cours avec l'imatinib soulignent la nécessité de disposer d'autres alternatives. Malgré des résultats très positifs, 20 % des patients n'obtiennent pas de RCyC et seulement 50 % des patients sont encore sous imatinib à 8 ans en raison de problèmes d'intolérance ou de résistance (étude IRIS) [116].

Figure 22 :structure de dasatinib[116].

Le dasatinib et le nilotinib ont été développés après l'imatinib et sont aujourd'hui disponibles dans la LMC avec une AMM en cas d'intolérance ou de résistance à l'imatinib dans la phase chronique et la phase accélérée de la LMC, et en traitement de première ligne de la LMC.

En deuxième ligne de traitement après l'imatinib, les taux de RCyC du dasatinib et nilotinib varient entre 40 et 60 %. Dans les études, les pourcentages de patients encore sous traitement nilotinib et dasatinib à 4 et 5 ans étaient de 30 et 31 % respectivement. Les réponses importantes du dasatinib et nilotinib chez des patients ayant montré une résistance à l'imatinib sont liées à une activité inhibitrice supérieure à celle de l'imatinib particulièrement intéressante en cas d'amplification génique, et maintenue avec un grand nombre de mutations de BCR-ABL, à l'exception de la mutation T315I [117]. Ce potentiel a justifié des études en première ligne pour ces deux agents et l'obtention d'AMM dans cette situation.

3.2.1.1Mécanisme d’action :

Dasatinib est un inhibiteur spécifique de l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL. Son activité intrinsèque est 325 fois plus puissante que l'imatinib, et il se fixe sur les conformations actives et inactives de BCR-ABL, contrairement à l'imatinib et au nilotinib. Il est aussi inhibiteur de PDGFR et c-kit et des Src kinases [118].

Les premiers essais cliniques ont été réalisés à la dose de 70 mg/12 heures compte tenu d'une demi-vie courte, en phase chronique et en phase accélérée [119, 120]. Plus récemment, une étude de dose a montré qu'une posologie de dasatinib de 100 mg une fois par jour avait une efficacité équivalente à 70 mg/12 heures tout en améliorant le profil de toxicité. [121].

3.2.1.2 Pharmacocinétique :

 Absorption :

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration du dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21 % de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.

 Distribution :

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparent important (2,505 l), suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la base d'expériences in vitro.

 Biotransformation :

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au ¹⁴C, le dasatinib sous forme inchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma. Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée indiquent que les métabolites du dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme du dasatinib.

 Élimination :

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites.

Après une dose orale unique de dasatinib marqué au ¹⁴C, approximativement 89 % de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites [122].

3.2.1.3 Indications thérapeutiques :

 traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, accélérée ou blastique, en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésylate.

 traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à Chromosome Philadelphie (Philadelphie positif) et de la LMC en phase blastique lymphoïde en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

3.2.1.4 Contre-indications :

3.2.1.5 Posologie et adaptation posologique :

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies. La posologie recommandée de SPRYCEL est de 70 mg deux fois par jour, administrée par voie orale matin et soir, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni coupés, mais doivent être avalés tels quels. Pour atteindre la posologie recommandée, SPRYCEL est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg et 70 mg.

Pour l’adaptation posologique : Voir (Tableau V)

3.2.1.6 Terrains particuliers:

 Grossesse:

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de dasatinib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. SPRYCEL ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les effets de dasatinib sur le sperme sont inconnus, par conséquent les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

 Allaitement:

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques /toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par SPRYCEL.

 Sujets âgés:

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le

 Insuffisance hépatique:

Dans la mesure où SPRYCEL est principalement métabolisé par le foie, l'exposition à SPRYCEL peut être augmentée en cas d'altération de la fonction hépatique. SPRYCEL doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

 Insuffisance rénale:

Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4%, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue. [123]

3.2.1.7 Effets indésirables:

Les événements indésirables le plus fréquemment associés au dasatinib sont les cytopénies parfois profondes en début de traitement, la diarrhée, les douleurs musculaires et osseuses, les éruptions cutanées, les céphalées, l’asthénie et les épanchements pleuraux [124]. Ces épanchements ont fait l’objet d’études dédiées, compte tenu des problèmes posés par leur prise en charge et de leur caractère souvent récidivant. Leur taux cumulé est de 14 % à deux ans à la dose de 100 mg/j en première ou seconde intention chez les patients en phase chronique inclus dans les essais d’enregistrement. Leur fréquence varie selon la phase de la LMC, le schéma d’administration du médicament, l’âge et la concentration plasmatique résiduelle du dasatinib [125] . La nature exsudative et lymphocytaire du liquide pleural suggère un mécanisme immunopathologique [126] . Des lymphocytoses sanguines et des expansions lymphocytaires T et NK monoclonales ou oligoclonales fréquentes ont été décrites [127] , ainsi que de rares cas de maladies auto-immunes [128] . Ces phénomènes relèvent vraisemblablement, du ciblage des kinases SRC par le dasatinib.

Enfin, de rares cas d’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire ont été rapportés [129] .une étude menée par Ji Hyung Hong, MD et al ;a confirmé que le traitement à long terme avec dasatinib peut contribuer à d’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire, ce qui peut améliorer spontanément après l'arrêt. Évaluation cardio-pulmonaires routine avant et pendant le traitement par dasatinib sera nécessaire chez les patients présentant des manifestations cliniques. [130]

3.2.2 Nilotinib : TASIGNA®