Evolution du traitement de la LMC au fil du temps:

L’utilisation de l’arsenic était la seule thérapie bien documentée de la LMC dans le XIXème siècle. La solution de Fowler à base d’arsenic a sans aucun doute réduit le taux de leucocytes, mais n’a probablement eu que peu d’effet sur la survie des patients. Plusieurs préparations à base d’arsenic, en dépit de leur toxicité, ont continué à être utilisées pour le traitement de la LMC jusqu’à l’introduction de la radiothérapie au début de 1900, et même aussi bien plus tard quand en 1938 Forkner et al. ont recommandé leur utilisation dans certains cas de leucémies qui étaient devenus réfractaires à la radiothérapie [65]Dans la premier moitié du XXème siècle, les patients ont été traités principalement par la radiothérapie, un traitement palliatif qui est resté le traitement standard de la LMC pour plus de 50 ans.

Ensuite, l’introduction du busulfan puis de l’hydroxyurée, avait largement remplacé la radiothérapie dans les années 1960 mais ces deux agents n’avaient pas la capacité ni de modifier la survie ni d’induire un certain degré de négativité du chromosome de Philadelphie (Figure 17) [66].

Le busulfan a permis l’obtention de réponses hématologiques complètes dans 23 à 54 % des cas [67], mais de très rares réponses cytogénétiques majeures ont pu être rapportées (1 à 2,5 %). Cette thérapeutique est connue pour ces propriétés myélosuppressives tardives. Ce médicament peut aussi provoquer des aplasies médullaires, des fibroses pulmonaires, un taux important de stérilité, une pigmentation cutanée et des cataractes.

Aussi, le busulfan fut-il rapidement abandonné lors de la découverte, dans les années 1970, de l’hydroxyurée. Prescrite à la posologie de 40 mg/kg/j, elle permet l’obtention de rémissions hématologiques complètes dans 39 à 53% des cas. C’est un inhibiteur de la ribonucléotide réductase, diminuant la synthèse d’ADN. Les effets indésirables sont moins sévères et se caractérisent par une macrocytose, une atrophie cutanée responsable d’ulcères,

C’est seulement en 1993 qu’une étude randomisée allemande a permis de démontrer la supériorité de l’hydroxyurée sur le busulfan avec un allongement significatif de la médiane de survie[64].

L'hydroxyurée (Hydréa ®) garde sa place en cas d'hyperleucocytose symptomatique (50 mg/kg si GB > 50 g/l ; 20 mg/kg si GB entre 10 et 50 g/l) et/ou de thrombocytose supérieure à 1 000 g/l, pour avoir une chute plus rapide de la leucocytose avant de débuter un traitement spécifique. Des hypo-uricémiants sont alors systématiquement associés. [14].

Ensuite, à partir de 1980, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est devenue le traitement de choix pour les patients atteints de LMC. L’allogreffe est le seul traitement curatif capable d’obtenir l’éradication de la LMC. La survie à long terme était de l’ordre de 50 à 80 % dans la plupart des études [68,69]. A ce bénéfice s’oppose la mortalité liée à ce traitement. Un autre inconvénient de la greffe est qu’elle est restrictive aussi bien en ce qui concerne l’âge du patient que la disponibilité d’un donneur HLA identique. Ainsi, l’allogreffe de moelle osseuse était proposée seulement à un nombre limité de patients.

Les années 1980 ont vu émerger aussi de nouveaux traitements pour la LMC tels que l’interféron alpha (Figure 17). Contrairement aux traitements conventionnels, l’interféron alpha a produit des réponses cytogénétiques durables dans près d’un tiers des patients [70]. Par rapport à l’hydroxyurée et le busulfan, les essais cliniques randomisés ont démontré que l’interféron avait un avantage de survie en prolongeant la phase chronique, ce qui permet de retarder l’apparition de la crise blastique avec l’ensemble de ses complications [67].

Par la suite, une étude prospective randomisée a montré une survie améliorée chez les patients traités avec l’association de l’interféron alpha et de la cytarabine par rapport à ceux traités par l’interféron seul [71]. Les remissions cytogénétiques induites par l’interféron étaient durables même après l’arrêt du traitement [72]. Cela a été associé à une survie supérieure à dix ans. Ainsi, l’interféron alpha a progressivement remplacé à la fois le busulfan et l’hydroxyurée dans la gestion de la LMC en phase chronique surtout si les patients n’étaient pas candidats à une greffe de cellules souches allogéniques [73].

Le bouleversement de la prise en charge et du pronostic des patients atteints de LMC viendra donc en 1998 avec l’avènement en clinique du premier inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), le mésylate d’imatinib, dont l’AMM date de 2001. [64] c’est l’ère des inhibiteurs de

tyrosine kinase ; l’imatinib a remplacé l’interféron alpha et la greffe comme traitement de

première intention pour les patients atteints de LMC en phase chronique. [65]

L’action spécifique, ciblée, de cet agent a nécessité une révision intégrale des principes de surveillance et de traitement de la maladie à toutes ses phases. L’amélioration des résultats en termes de réponse et en termes de survie sous imatinib a été spectaculaire, mais l’enthousiasme a été quelque peu tempéré par l’apparition de résistances primaires (phases avancées de la maladie essentiellement) ou plus souvent secondaires (phases chroniques plus volontiers) et d’intolérances vraies à l’imatinib [74] renvoyant les patients à l’utilisation des thérapeutiques antérieures d’efficacité moindre et de toxicités plus élevées (interféron alfa, allogreffe).

À partir de 2005, une nouvelle génération d’inhibiteurs de tyrosine kinase (dits de deuxième génération, ITK 2) a représenté une nouvelle alternative thérapeutique pour des patients intolérants ou résistants à l’imatinib, au-delà de la première ligne et a nécessité une nouvelle révision des algorithmes thérapeutiques. Ces ITK 2 sont pour deux d’entre eux (dasatinib, nilotinib) commercialisés en première ligne de traitement des LMC en phase chronique depuis fin 2010 [75, 76] et les résultats observés à ce jour laissent espérer un allongement considérable de la survie des patients au prix des toxicités faibles. [77]

Les mutations atteignant le BCR-ABL sont derrière le développement de deux nouveaux inhibiteurs de la tyrosine kinase l’un de deuxième de génération et l’autre de troisième génération: le bosutinib et le ponatinib qui ont obtenues l’AMM en très récemment en 2012.

Figure 17 : Les grandes étapes de l’évolution du traitement

de la leucémie myéloïde chronique (LMC) [65].

2. Traitements de la leucémie myéloïde Chronique sous l’ère des