bosutinib (SKI-606): BOSULIF®

Le bosutinib est le plus récent des ITK de deuxième génération. C'est un inhibiteur spécifique de BCR-ABL avec une activité intrinsèque 45-50 fois plus puissante que l'imatinib et les Src kinases. Les études en deuxième ligne de traitement chez des patients résistants ou intolérants à l'imatinib à la dose de 500 mg/j ont montré un taux de RCyC de 41 % à 2 ans avec une survie sans événements de 79 % [138]. Les résultats très récemment publiés d'une étude contrôlée versus imatinib en première ligne de traitement montrent un taux de RCyC comparable à 2 ans et une RMM supérieure dans le groupe bosutinib.

Son profil de toxicité assez distinct des autres ITK place le bosutinib comme une alternative intéressante en cas

d'échec avec l'imatinib et un contexte patient rendant difficile l'utilisation du dasatinib ou du nilotinib. [14]

3.2.3.1 Mécanisme d’action :

Cet ITK 2 est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase ABL mais inhibe également avec une sélectivité importante la principale SRC kinase hyperexprimée en cas de résistance à l’imatinib [77], Il appartient à la classe des inhibiteurs des 4-anilinoquinoline-3-carbonitriles. Il ne possède pas d’activité vis-à-vis du PDGF-R et de c-kit. Il bloque l’autophosphorylation BCR-ABL par inhibition compétitive de la fixation de l’ATP. Il inhibe la plupart des mutants résistants à l’imatinib in vitro et chez la souris, à l’exception de la forme BCR-ABL T315I [140].

3.2.3.2 Pharmacocinétique :

 Absorption

Après l'administration d'une dose unique de de bosutinib (500 mg) au moment du repas à des sujets sains, la biodisponibilité absolue était de 34%. L'absorption était relativement lente, le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) étant de plus de 6 heures.

 Distribution

Après une dose unique de 500 mg de bosutinib au moment des repas, bosutinib possédait un volume de distribution apparent moyen de 9 560 l ± 3 030 l, ce qui suggère que bosutinib est largement distribué dans les tissus extravasculaires.

Bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo chez des sujets sains (96 %), indépendamment de la concentration.

 Biotransformation

Des études in vitro et in vivo ont indiqué que bosutinib était principalement soumis au métabolisme hépatique chez l'homme.

Après l'administration d'une ou plusieurs doses de bosutinib (400 ou 500 mg) à des humains, les principaux métabolites en circulation semblaient être du bosutinib oxychloré et N-déméthylé , le N-oxyde de bosutinib étant un métabolite mineur en circulation.

 Elimination

Après l’administration d’une seule dose de 500 mg de bosutinib par voie orale au moment des repas, la demi-vie d'élimination moyenne était d’environ 34 heures et la clairance moyenne de 197 +57 litre/heur. [142]

3.2.3.3 Indications :

Le bosutinib est indiqué dans le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase. Et pour qui un traitement subséquent par l’imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n’est pas indiqué d’un point de vue clinique.

3.2.3.4 Contre-indications :

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant.

Ne pas utiliser BOSULIF en présence d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie non corrigées.

Ne pas utiliser BOSULIF chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique. Un risque plus élevé d’allongement de QT a été associé à une baisse de la fonction hépatique. [141]

3.2.3.5 Posologie

 La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour. Dans les essais cliniques, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie évolue ou que le traitement ne soit plus toléré par le patient.

 Lors de l'essai clinique de phase 2 portant sur des patients adultes atteints de leucémie Ph+ précédemment traitée, une augmentation de la dose à 600 mg une fois par jour (au moment des repas) a été accordée chez les patients ne présentant pas d’effets indésirables sévères ou modérés persistants [142].en ce qui concerne l’adaptation posologique : (voir Tableau V)

3.2.3.6 Terrains particuliers :

 Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Aucune différence d’ordre pharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée chez les personnes âgées.

 Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

 Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer (les femmes qui ont leurs règles, celles qui n’ont plus de règles depuis un traitement antérieur, ou encore celles qui sont en périménopause) doivent être informées d’utiliser un moyen de contraception très efficace pendant leur traitement par BOSULIF.

En cas de grossesse survenant au cours du traitement, la prise de BOSULIF doit être interrompue, et la patiente doit être adressée à un obstétricien/gynécologue expérimenté en matière de toxicité fœtale qui procédera à une évaluation plus approfondie et la conseillera. [141]

3.2.3.7 Effets indésirables :

 Infections et infestations :

Infection des voies respiratoires (y compris infection des voies respiratoires

supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires) pneumonie (y compris bronchopneumonie, pneumonie primaire à micro-organismes atypiques), grippe, bronchite, rhinopharyngite

 Troubles sanguins et lymphatiques :

 Troubles du système immunitaire :

- Hypersensibilité au médicament, choc anaphylactique.  Troubles du métabolisme et de la nutrition :

- Diminution de l’appétit hyperkaliémie, hypophosphatémie, déshydratation.  Troubles du système nerveux :

- Céphalées, étourdissements, dysgueusie.  Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

- Acouphènes.

 Troubles cardiaques :

- Épanchement péricardique, péricardite  Troubles vasculaires :

- Hypertension (y compris hausse de la tension artérielle, hypertension essentielle et crise hypertensive)

 Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux.  Troubles cutanés et sous-cutanés :

Éruption cutanée (y compris éruption maculopapulaire, éruptionpruritique, éruption généralisée, éruption papulaire) urticaire, prurit, acné, érythème polymorphe, éruption exfoliative. [142]

il est à mentionner que Le bosutinib montre un profil de tolérance satisfaisant et relativement distinct des autres ITK pour la toxicité non hématologique ;Son activité inhibitrice limitée sur PDGFR et c-kit par rapport aux autres ITK induit moins de rétention hydrique et de myélosuppression[143]

3.3. Inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération :Ponatinib :