Les échecs de l’imatinib

Les échecs de l’imatinib peuvent être liés soit à une résistance au traitement, soit à une intolérance.

3.1.10.1Résistance

La résistance primaire est définie par l’absence de réponse hématologique complète (RHC) à 3 mois, de réponse cytogénétique partielle (RCyP) à 6 mois, de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 1 an, et de réponse moléculaire majeure (RMM) à 18 mois.

La résistance secondaire correspond à la perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique, ou la réascension du taux de BCR-ABL.

.Les causes de ces résistances peuvent être multiples :  Résistances non liées à la cellule

- Le défaut d’observance, longtemps sous-estimé, a récemment été identifié comme un des facteurs principaux de résistance [102.].

- La molécule OCT1 joue un rôle essentiel pour permettre l’entrée de l’imatinib dans la cellule. De nombreuses publications récentes ont montré une corrélation entre la qualité de la réponse à l’imatinib, et l’expression de la molécule OCT1. L’évaluation de l’expression de la molécule OCT1 semble avoir une grande valeur pronostique, mais elle n’est pas disponible actuellement en routine [103].

- Le taux sérique résiduel de l’imatinib est influencé par la posologie, mais aussi l’observance du traitement, les capacités d’absorption intestinale, et certaines interactions médicamenteuses. Plusieurs publications ont montré la corrélation entre le taux résiduel de l’imatinib et la qualité de la réponse cytogénétique et moléculaire. La détermination du taux résiduel de l’imatinib est maintenant disponible dans la plupart des centres d’hématologie prenant en charge les LMC [104].

- modifications biologiques : hétérogénéité des cellules LMC, cellules souches quiescentes, évolution clonale, surexpression des SRC [105, 106].

 Résistances liées à la cellule

- L’amplification du gène BCR-ABL in vitro a permis d’obtenir des clones cellulaires résistant à l’imatinib [107]. Ce mode de résistance apparaît cependant exceptionnel chez les patients.

- Les mutations dans le domaine tyrosine kinase de BCR-ABL sont responsables de la majorité des résistances à l’imatinib(figure 21)Plus de 100 mutations ont maintenant été décrites, la plupart localisées dans quatre domaines principaux [108] :

• la boucle P ou zone de liaison avec le phosphate de l’ATP ;les mutations localisées dans cette zone ont pour effet la diminution de l’affinité du médicament pour la protéine;

• la région charnière. La thréonine en position 315 forme un pont hydrogène avec l’imatinib. En présence de la mutation T315I, on observe une résistance totale envers tous les inhibiteurs de tyrosine kinase fonctionnant comme inhibiteur compétitif de l’ATP;

• le site enzymatique et le site d’interaction SH2. La méthionine 351 stabilise la protéine dans sa conformation inactive. S’il y a mutation de cet acide aminé (mutation M351T par exemple), la protéine ne sera plus autoinhibée. • la mutation sur la boucle d’activation (par exemple H396P). Les mutations

présentes dans cette zone peuvent stabiliser la protéine sous sa forme active. La résistance due à la présence de mutations sur le domaine TK est ainsi la conséquence de deux mécanismes différents: une modification des acides aminés en contact direct avec l’imatinib ou bien une modification des acides aminés entrainant une déstabilisation de la forme inactive ou une stabilisation de la forme active de la protéine. Si dans certains cas, la résistance aux mutations peut être levée par une augmentation de la dose d’imatinib (600mg, voire 800mg par jour), dans d’autres cas la disponibilité des ITK de deuxième génération permet d’obtenir des réponses chez la plupart des patients ayant des mutations en dehors de la

Figure 21: Distribution des mutations tout au long du domaine tyrosine kinase d’Abl. Boucle P, site

de fixation du phosphate de l’ATP; boucle C, site catalytique; boucle A, boucle d’activation. Les mutations les plus fréquentes sont indiquées. [4]

La fréquence des mutations augmente avec le stade évolutif de la LMC atteignant 80 % pour les phases blastiques. Elles sont liées à une instabilité génétique et accompagnent ou précèdent la progression vers les phases avancées de la maladie [109];Les mutations sont plus fréquentes dans les résistances secondaires que dans les résistances primaires. La mutation T315I pose un problème thérapeutique majeur ;elle entraîne, en effet, une résistance non seulement à l’imatinib, mais aussi aux ITK de deuxième génération comme le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib [110, 111] qui ont un spectre plus étroit de mutations mais aucun n'inhibe la mutation T315I. Le ponatinib est aujourd'hui le seul ITK disponible avec une activité inhibitrice in vitro et in vivo sur la mutation T315I [112, 113].

La recherche de ces mutations du domaine tyrosine kinase de BCR-ABL repose essentiellement sur le séquençage de la région comprenant les nucléotides codant pour les acides aminés 240 à 500. Les mutations du domaine kinase du gène BCR-ABL peuvent être détectées plusieurs mois avant une rechute. Elles représentent une limite majeure à la prise en charge thérapeutique [103, 114].

La résistance peut également être secondaire à l’altération d’autres voies de signalisation et/ou l’acquisition de nouvelles anomalies cytogénétiques.

3.1.10.2Intolérance à l’imatinib

L’imatinib est très rarement responsable d’une toxicité sévère de grades 3 ou 4 justifiant l’arrêt du traitement et la prescription d’un ITK2. Les cytopénies sont transitoires, survenant au cours des premières semaines de traitement. La persistance d’une anémie peut nécessiter la prescription d’érythropoïétine. La chronicité de certains effets secondaires de grade 1 ou 2 (crampes musculaires, diarrhées, lésions cutanées, rétention hydrique) peut devenir invalidante et nécessiter l’arrêt du traitement si les traitements symptomatiques sont inefficaces et son remplacement par un ITK2. Les toxicités croisées entre imatinib et ITK2 sont rares. [115]

3.2 Inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième génération :Dasatinib ;