Les autres gènes de la cascade (15)

GENE Localisation chromosomique Caractéristique de sa protéine Rôle de la protéine SRY bras court du chromosome Y 204 aa, possède un domaine de liaison à l'ADN entraînant sa courbure différenciation de la gonade en testicule WT1 bras long du chromosome 11 différentes isoformes protéiques présentant une capacité de liaison à

l'ADN (par des

domaines en doigt de Zinc) jouant le rôle de facteur d'épissage ou de transcription indispensable à la morphogénèse de la cête génitale et régulerait la transcription du gène SRY

SOX9 bras long du

chromosome 17 509 aa, un domaine de liaison à l'ADN activation de l'expression du gène de l'AMH

DAX1 bras court du

chromosome X

470 aa, possède une zone de liaison à l'ADN et une zone similaire aux sites de liaison des ligands

des récepteurs nucléaires inhibition de l'action de SF1 SF1 bras long du chromosome 9

récepteur nucléaire active

l'expression de gènes

impliqués dans la

stéroïdogénèse

AMH bras court du

chromosome 19

homologie avec certains facteurs de croissance (TGF-bêta) provoque la régression des canaux de Müller et inhibe l'aromatase

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Figure 8 : LE DETERMINISME GENETIQUE DU SEXE (15)

 Le gène WT1

Ce gène, localisé sur le bras long du chromosome 11, mesure 50kb et comprend 10 exons.

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Il existe différents phénotypes sexuels associés à des mutations du gène WT1 :

- Le syndrome de Denys-Drash qui touche des enfants en bas âge, des deux sexes, associe une insuffisance rénale aigüe, un néphroblastome (tumeur de Wilms, 1/20 000 enfant) et, chez la plupart des individus XY concernés, une dysgénésie gonadique avec ambiguité génitale.

- Le syndrome de Frasier, lui, se caractérise par une néphropathie à évolution lente et une dysgénésie gonadique qui entraîne, chez les individus XY, un phénotype complètement féminin.

Le gène WT1 semble nécessaire à double dose (deux allèles normaux) pour la détermination du testicule, alors que le développement de l'ovaire peut se faire en présence d'un seul allèle normal.

Ainsi le gène WT1 est impliqué dans la morphogénèse de la crête

urogénitale mais aussi dans la différenciation testiculaire.

Comme WT1 et SRY sont tous les deux exprimés dans les cellules de Sertoli, et qu'il existe, sur le promoteur du gène SRY, un site capable de se lier avec une protéine WT1, on suppose que WT1 contrôle directement la transcription de SRY.

Enfin, l'une des isoformes protéiques du gène WT1 est impliquée dans la transcription du gène de l'AMH.(15)

 Le gène SOX9

Il appartient à la famille des gènes SOX, puisqu'il code pour une protéine (509 acides aminés) possédant un domaine de fixation à l'ADN de type HMG présentant une forte homologie (71% des aminoacides) avec celui de la protéine

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SRY. De plus sa protéine possède (dans sa partie C-terminale) un domaine impliqué dans l'activation de la transcription.

L'inactivation du gène SOX9 est responsable d'un syndrome:

- La dysplasie campomélique :Les personnes atteintes présentent des anomalies osseuses diffuses, et pour les trois-quarts des malades possédant un caryotype 46/XY, des anomalies gonadiques. Ces dernières sont diverses, allant de testicules à des ovaires dysgénésiques avec quelques follicules primordiaux, ce qui constitue donc une inversion sexuelle. Le phénotype externe est alors ambigu ou franchement féminin.

Le gène a été localisé sur le bras long du chromosome 17 humain (17q). La protéine SOX9 ne déclenche pas la lecture du gène de l'AMH mais pourrait être responsable de l'élévation de son expression dans le testicule fœtal.

Un taux élevé (trois allèles normaux, cas pathologique, ou deux allèles, cas normal) de protéine SOX9 entraînant une masculinisation, par activation de la transcription du gène de l'AMH, alors qu'un taux faible (un seul allèle normal) n'assure pas cette masculinisation.(15)

 Le gène DAX1

Dans l'espèce humaine, la duplication d'une région du chromosome X, localisée sur le bras court (Xp), entraîne le développement d'un phénotype féminin, avec dysgénésie gonadique, chez des individus de caryotype 46/XY.

Cette région, de 160Kb, a été appelée DSS (Dosage Sensitive Sex-reversal) car elle contient au moins un gène capable, à double dose (deux allèles) d'inhiber la différenciation testiculaire.

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Chez l'homme des mutations du gène DAX1 sont responsables d'hypogonadotrophie.(15)

 Le gène SF1

Ce gène, localisé, chez l'homme, sur le bras long du chromosome 9 (9q), code pour une protéine appelée SF1, pour Stéroidogenic Factor 1. Cette protéine est un récepteur nucléaire d'un type particulier, régulant la transcription d'un grand nombre de gènes d'enzymes impliquées dans la stéroidogénèse des tissus surrénalien et gonadique.

SF1 régule également des gènes d'hormones protéiques hypophysaire (sous-unité bêta de la LH et la FSH) ou testiculaire (AMH en particulier).

 Le gène de l'AMH

Il est localisé, dans l'espèce humaine, sur le chromosome 19. L'AMH (hormone anti-Müllérienne) présente, dans sa partie C-terminale qui doit être clivée au niveau de la cellule cible pour devenir bio-active, une nette homologie avec certains facteurs de croissance de la famille du TGF-bêta.

Pour un sexe donné il faut remarquer la chronologie relative de l'expression des différents gènes.

La comparaison des profils dans les deux sexes montre en particulier l'absence d'expression du gène de l'AMH chez la femelle et la différence dans la période d'expression du gène SOX9.

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Vu l'influence de l'AMH dans la différenciation somatique, c'est le gène de cette hormone qui, par la régulation de son expression, va être responsable de l'engagement du tractus génital vers une voie mâle ou femelle.

Chez l'homme, le facteur SF1 régule la transcription de l'hormone anti-Müllérienne, mais SF1 n'agit pas seul, il fait partie d'un complexe de plusieurs facteurs de transcription, associant en particulier SOX9 et DAX1. De plus, l'une des isoformes protéiques du gène WT1 agit en synergie avec SF1 pour activer la transcription du gène de l'AMH.

De plus, par des expériences de liaison protéique, on a montré que les facteurs SOX9 et SF1 (humains) interagissent directement l'un avec l'autre, SOX9 par son domaine de liaison à l'ADN, et SF1 par sa région terminale.

Par ailleurs, des expériences ont prouvé que la protéine DAX1 est un inhibiteur de l'action de SF1 sur ce promoteur.

Dans la gonade mâle, le taux élevé de facteur SOX9 (gène autosomique) et faible de DAX1 (un seul chromosome X) permettrait l'interaction du complexe de transcription SOX9/SF1 sur le promoteur du gène de l'AMH, assurant ainsi, par la production de cette hormone, une masculinisation des voies génitales. (15)

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En déduit que chez le mâle de mammifère, la détermination testiculaire est déclenchée par SRY dans les précurseurs des cellules de Sertoli. Le gène SOX9 est alors fortement transcrit et, en interaction avec SF1, initie l'expression du gène de l'AMH. L'une des isoformes protéiques du gène WT1 agit en synergie avec SF1 pour activer la transcription du gène de l'AMH. Dans les cellules de Leydig, le facteur SF1 active l'expression de gènes d'enzymes intervenant dans la stéroïdogénèse et de la testostérone est produite. (15)

27 III. Epidémiologie