Fonctions de RAB21

De par les études décrites ci-haut, RAB21 est principalement localisée aux endosomes précoces et les premières études montrent que RAB21 est impliquée dans la fusion de ces endosomes (Zhang et al. 2006). En effet, la surexpression du dominant négatif de RAB21 (T33N), inhibe la capacité de fusion des endosomes précoces. Ensuite, plusieurs exemples de la littérature attribuent un effet de RAB21 dans la régulation de l’endocytose de plusieurs cargos.

Tout d’abord, il a été montré que RAB21 régule l’internalisation des intégrines 1 (Figure 10). En effet, RAB21 interagit directement avec les sous-unités 1, 2 et 5 des hétérodimères d’intégrine liés à la sous-unité 1 et régule l’internalisation des intégrines présentes aux points focaux d’adhésion (Pellinen et al. 2006). Ainsi, RAB21 régule l’adhésion et la migration cellulaires. En effet, deux agents pharmacologiques le Lovastatin et le Simvastatin perturbent le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et réduit la capacité d’invasion des cellules de carcinome squameux (Squamous Carcinoma Cells). Ces composés perturbent l’activité de RAB dont celle de RAB21 (Hooper et al. 2009).

RAB21 est principalement localisée aux endosomes précoces. L’activation de RAB21 par MTMR13 permet d’induire le triage de VAMP8 vers les lysosomes ce qui a pour effet de médier la fusion entre autophagosomes et lysosomes, étape clé de l’autophagie. Aussi, en réponse à une stimulation à l’EGF, RAB21 induit l’internalisation de l’EGFR et son triage vers la dégradation lysosomale. Ici RAB21 a un effet d’inhibition de l’activité de la voie EGF. Enfin, RAB21 régule l’internalisation des intégrines ce qui a pour effet d’induire l’activation de la voie FAK au niveau des vésicules d’endocytose. RAB21 est impliquée dans l’internalisation et le triage vers la dégradation d’autres cargos qui ne sont pas représentés ici par soucis de clarté.

Dans ce contexte RAB21 est donc requise pour l’accumulation des intégrines 5 à la membrane plasmique permettant le remodelage de la MEC. RAB21 ne régule pas seulement l’endocytose des intégrines. Une étude montre que RAB21 régule le triage des intégrines au fuseau mitotique lors de la cytokinèse (Pellinen et al. 2008). L’absence de RAB21 est associée avec des défauts de cytokinèse et induit l’apparition de cellules polynucléées. Enfin, il a été montré que l’internalisation des intégrines 1 par RAB21 permet l’activation de la voie FAK (Focal Adhesion Kinase 1) au niveau des endosomes, ce qui a pour effet d’inhiber l’anoïkose, mort par détachement cellulaire (Alanko et al. 2015). En effet, l’inhibition de l’expression de RAB21 inhibe la phosphorylation de FAK et induit la mort des cellules lorsque celles-ci sont mises en suspension (Alanko et al. 2015). Plusieurs exemples montrent que RAB21 interagit avec l’EGFR (Simpson et al. 2004). La surexpression de RAB21 entraine l’internalisation et le triage vers la dégradation de l’EGFR et ce, en présence ou en absence de stimulation à l’EGF (Figure 10). De plus, la surexpression de RAB21 inhibe la voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase 1) induite par l’EGF (Yang et al. 2012). Les études récentes suggèrent que RAB21 est impliquée dans la régulation de la réponse inflammatoire (Li et al. 2019). En effet, l’inhibition de RAB21 dans des BMDM (Bone- Marrow-Derived Macrophage), des cellules de macrophage de souris, inhibe la synthèse de cytokines pro-inflammatoires telles qu’IL-6 (Interleukine), IL-1, et TNF (Tumor Necrosis Factor) et ce, suivant une stimulation au LPS (Lipopolysaccharides), un agent inflammatoire. De même, la perte d’expression de RAB21 inhibe l’internalisation du TLR4 (Toll-Like Receptor 4) et ainsi, diminue l’activation des voies c-Jun et NF-B (Nuclear Factor-kappa B) (Li et al. 2019). Enfin, la surexpression de RAB21 induit l’endocytose et le triage de la préséniline 1 (PS1) vers les lysosomes. PS1 est une des sous-unités catalytiques de la -

sécrétase impliquée dans la synthèse de l’amyloïde  (Sun et al. 2018). RAB21 a pour effet de favoriser la synthèse de l’amyloïde  alors que l’inhibition de RAB21 réduit l’accumulation de l’amyloïde  (Sun et al. 2018). RAB21 est donc présente à la membrane plasmique où elle régule l’endocytose de plusieurs cargos ayant un effet sur leurs niveaux d’activité. Cependant, des données montrent que l’inhibition de l’expression de RAB21 ne semble pas affecter les niveaux d’activation de la voie EGF supposant que les effets associés à RAB21 sont dépendants du type cellulaire et du contextes (Jean et al. 2015).

Les exemples cités ci-dessus, pour PS1 et l’EGFR, suggèrent un rôle pour RAB21 dans des évènements de triage de l’endosome précoce vers le lysosome. En condition de carence nutritionnelle, RAB21 est activé par la GEF MTMR13 et induit le triage de VAMP8 des endosomes précoces vers les lysosomes (Jean et al. 2015). VAMP8 est une SNARE qui associée avec SNAP29 et STX17 régule la fusion du lysosome avec l’autophagosome (Liu et al. 2015). Cette étape de fusion est une étape limitante dans la régulation du flux autophagique. En effet, ce n’est que lors de cette fusion que les composants cytosoliques séquestrés au sein de l’autophagosome peuvent être dégradés par les enzymes lysosomales (Saha et al. 2018). RAB21 joue donc un rôle clé dans la régulation de l’autophagie induite par la carence et l’inhibition de l’expression de RAB21 induit l’accumulation d’autophagosome en condition de carence. De manière intéressante, l’expression de la forme active de RAB21 favorise aussi les évènements de phagocytose (Khurana et al. 2005). Si l’autophagie est le mécanisme de dégradation de composants intracellulaires par les lysosomes, la phagocytose est son pendant pour des composants extracellulaires. La localisation de RAB21 au Golgi est associée à sa forme liée au GDP. Cependant, il a été montré que VARP, TI-VAMP et RAB21 sont localisées dans des régions périnucléaires. En

effet, VARP est une GEF qui active RAB21 qui régule le triage de TI-VAMP et joue un rôle dans la formation de neurites lors de la différentiation de l’hippocampe (Burgo et al. 2009). Ces données supposent que RAB21 peut être activée au Golgi et avoir une activité impliquée dans la régulation de ces évènements cellulaires.